(R)-1-BOC-3-羟基吡咯烷的合成应用

介绍

(R)-1-BOC-3-羟基吡咯烷是一种有机化合物，化学式是 C10H18N2O3。通常用作合成中间体。它的外观为无色透明的液体。它含有一个手性中心，因此具有光学活性。Boc代表双丁氧羰基保护基（tert-butyloxycarbonyl），它的Boc保护基团可以用于保护氨基，而3-羟基则提供了进一步反应的可能性。它可以用于合成多种药物和生物活性分子，特别是在多肽和氨基酸的合成中。由于其手性中心的存在，它在手性药物合成中尤为重要。

图一 (R)-1-BOC-3-羟基吡咯烷

合成应用

(R)-1-BOC-3-羟基吡咯烷为起始原料，可以用于合成变构钙敏感受体(CaSR)激动剂伊万卡塞。具体步骤如下：

第一步：于1 L反应瓶中加入50 g(267 mmol)(R)-1-BOC-3-羟基吡咯烷(2)、250 mL甲苯，搅拌溶解，加入40.53 g(400.6 mmol)三乙胺，降温至5～15 ℃。滴入71.01 g(320.4 mmol)对硝基苯磺酰氯甲苯溶液，于25～35 ℃反应，TLC监测反应结束(GF254硅胶板，展开剂：乙酸乙酯-石油醚，体积比1∶1)。加水100 mL,搅拌，静置分液，有机相再用100 mL饱和碳酸钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得到淡黄色固体。用80%乙醇溶液结晶，制得白色固体(3)92.5g, 收率93.0%,纯度99.41%；

第二步：于1 L反应瓶中加入80 g(214.8 mmol)化合物3、480 mL乙腈、38.6 g(225.4 mmol)(R)-1-萘乙胺、44.5 g(322 mmol)碳酸钾，搅拌回流反应，TLC监测反应进程(GF254硅胶板，展开剂：乙酸乙酯-石油醚，体积比1∶1)。降温至25 ℃,过滤，用 40 mL 乙腈淋洗滤饼，滤液浓缩，剩余物加入116 mL水、116 mL乙酸乙酯搅拌溶解，分液，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，制得淡黄色油状物(4)71.1 g, 收率 97.2%,纯度 97.6%；

第三步：于500 mL反应瓶中加入60 g(176.2 mmol)化合物4、180 mL甲醇，缓慢加入浓盐酸59 g(581.5 mmol),控温55～60 ℃反应，TLC监测反应进程(GF254硅胶板，展开剂：甲醇-二氯甲烷，体积比1∶1)。反应结束后降温至40 ℃,浓缩，剩余物用180 mL异丙醇搅拌分散，10～15 ℃下析晶1 h。过滤，滤饼用60 mL异丙醇淋洗，干燥后得到类白色固体(5)50.8 g, 收率92.1%,纯度98.9%；

第四步：于500 mL反应瓶中加入40 g(127.7 mmol)化合物5,用150 mL水溶解，加入4 mol·L-1氢氧化钠，调pH值为12,15～30 ℃下搅拌反应。反应结束后以甲苯萃取，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入37.3 g(153.4 mmol)对溴苯乙酸乙酯35.3 g(155.4 mmol)碳酸钾、0.86g(3.83 mmol)乙酸钯、3.65 g(7.66 mmol)X-phos, 氮气保护下回流反应18～20 h, TLC监测反应完全(GF254硅胶板，展开剂：甲醇-二氯甲烷，体积比1∶1)。反应完毕后降至室温，用水洗涤，分层，有机相加入稀盐酸，15～25 ℃搅拌1 h。过滤，干燥后得到类白色固体(6)41 g, 收率73.2%,纯度98.5%；

第五步：于500 mL反应瓶中加入120 mL纯净水、120 mL乙醇、9.36 g(234 mmol)氢氧化钠，搅拌溶解，升温至55～65 ℃,分批加入40 g(91.1 mmol)化合物6,加毕，升温至60～70 ℃反应1 h, TLC监测反应完全(GF254硅胶板，展开剂甲醇-二氯甲烷，体积比1∶1)。加入活性炭2 g, 保温脱色0.5 h, 过滤，滤液使用0.053 mol·L-1的檬酸调pH值为5.5～6.5,缓慢降温至10～15 ℃,保温析晶1 h。过滤，滤饼用乙醇和水淋洗，干燥，得到白色固体(1)31.9 g, 收率93.5%,纯度99.5%[1]。

图二 (R)-1-BOC-3-羟基吡咯烷合成伊万卡塞

储存

(R)-1-BOC-3-羟基吡咯烷需在干燥、阴凉处避光储存。保持密封，远离热源、火花，避免与氧化剂接触，以防吸湿和污染。

参考文献

[1]徐松林,陈金萍,付德才.伊万卡塞合成研究[J].中国药物化学杂志,2022,32(11):839-842.