5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成

介绍

5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的分子式为C6H5ClN2O2，外观为白色固体。

图一 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯

合成

将5-氯吡嗪-2-甲酸甲酯-5-羟基吡嗪-2-羧酸甲酯（673mg，4.37mmol）溶解在三氯化磷（6.1mL）中，加入几滴N，N-二甲基甲酰胺，然后在氮气气氛下加热回流2小时。将反应溶液倒入冰水中，用氯仿（30mL）提取三次。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水（各100mL）洗涤有机层，随后用硫酸钠干燥。减压蒸馏出溶剂，得到所需化合物5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯（611mg，产率81%），为灰色固体[1]。

图二 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成

在室温下，向5-氯吡嗪-2-甲酸（300 mg，1.89 mmol）的CH2C12（3.8 mL）溶液中加入EDCI（401 mg，2.09 mmol）、DMAP（12.5 mg，0.102 mmol）和MeOH（0.15 mL，3.7 mmol）。搅拌2小时后，通过加入饱和NH4C1溶液淬灭反应。粗产物用CH2C12（x3）萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥（MgSO4），真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法（己烷/EtOAc=9/1至7/1）纯化，得到白色固体状5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯（213g，65%）[2]。

图三 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成2

将5-羟基吡嗪酸（2.0 g，14.3mmol）和亚硫酰氯（10.0 mL）与催化量的DMF的溶液回流4小时。减压除去溶剂，缓慢加入MeOH（10.0 mL）和吡啶（1.4 mL，17.1 mmol），将混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，粗产物通过硅胶柱色谱纯化，得到1-16（1.12g）；m/z 173[m+H][3]。

图四 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成3

向5-氯吡嗪-2-甲酸（3.21 g，20.3 mmol）的乙醚（20 mL）和甲醇（20.0 mL）溶液中加入2M的三甲基甲硅烷基重氮甲烷（20.3 mL，40.5 mmol）乙醚溶液。最初观察到剧烈的起泡，30分钟后的LCMS表明反应完成。浓缩反应混合物，得到棕褐色固体状的5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯（3.53g，20.5mmol，101%收率）。通过NMR分析显示该材料纯度>95%，无需任何纯化即可用于后续步骤。1H核磁共振（400 MHz，CDC13）δ（ppm）：9.09（s，1H），8.70（s，1Hs），4.04（s，3H）[4]。

图五 5-氯吡嗪-2-羧酸甲酯的合成4

参考文献

[1]FURUKAWA ,Akihiro,FUKUZAKI , et al.NOVEL PHENYLPYRROLE DERIVATIVE[P].EP09708422,2013-06-19.

[2]TURKSON ,James,YUE , et al.2-ARYLSULFONAMIDO-[P].US2018014855,2018-07-26.

[3]DEVITA ,ROBERT,J., et al.FUSED TRIAZOLE TACHYKININ RECEPTOR ANTAGONISTS[P].US2007000434,2007-11-22.

[4]RIETHER ,Doris,TYE , et al.OXADIAZOLE INHIBITORS OF LEUKOTRIENE PRODUCTION[P].US2011052252,2012-03-29.