一种高纯度D-青霉胺的制备方法

D-青霉胺临床用于重金属解毒、类风湿关节炎、肝豆状核变、胱氨酸尿及其结石、高血压以及用作免疫抑制剂。D-青霉胺可作原料药，也可作为中间体，进一步深加工成青霉胺衍生物。其化学名为β，β-二甲基半胱氨酸。

D-青霉胺的制备，工业上一般采用青霉素降解法，属于青霉素的半合成产品。目前没有查询到关于D-青霉胺制备的中国发明专利。相关论文有：许素珍（抗菌素，l982，7(5)：338-339）采用青霉素钾盐和水合肼反应，制得青霉胺的纯度在92.7-95.5%。葛欣（当代化工，2003，32（3）：135-136）采用青霉素GK和苯肼或2，4二硝基苯肼为原料，以水为溶剂，在氮气保护下回流，一步反应制备青霉胺，产品纯度为96.2%。张倩影（上海大学学报，2002，8（5）：456-458）将青霉素G钾盐水溶液和苯胺，加入甲苯和冰醋酸，一步反应，仅制得了青霉胺，但没有检测纯度。通过研究上述几种方法并结合产业化要求的实际情况，发现其存在以下问题：胺类毒性大，易污染环境，只有苯肼、肼等无水肼类在无水有机相中与青霉素反应，直接得到溶媒不溶性的青霉胺，但一步反应，青霉胺的纯度和质量并不高，报道的青霉胺最高纯度只有96.2%，作为药品，质量有待进一步提高。另外，青霉胺分子结构中含有羧基、氨基和巯基，在水溶液中遇空气极易发生双分子缩合，生成杂质二硫青霉胺，在与苯肼反应时，若反应体系有水或空气，杂质含量明显增加，青霉胺遇金属也会立即反应，这些都使工业生产高纯度D-青霉胺有一定难度。

发明内容

本发明的目的是克服现有工艺技术路线难以获得高纯度D-青霉胺的缺陷，通过青霉素盐水解开环、脱羧、与有机溶剂中的苯肼亲核反应等三步反应，提供一种工艺操作简单，污染少，适用于工业生产99.0%以上高纯度D-青霉胺的制备方法。

本发明采取的技术方案：

一种高纯度D-青霉胺的制备方法,其特征是包括如下反应和步骤:

（1）水解反应：原料青霉素盐（Ⅰ）的水溶液，加入所述青霉素盐（Ⅰ）摩尔比1/1的强碱水溶液水解，使四元环上的酰氨键断裂开环，再加入所述青霉素盐（Ⅰ）摩尔比1/1的强酸，转化为游离的青霉噻唑酸（Ⅱ）；

（2）脱羧反应：步骤（1）获得的青霉噻唑酸（Ⅱ）在有机溶剂中，65-130℃加热回流10-30小时，脱去四元环开环形成的羧基，得到脱羧青霉噻唑酸（Ⅲ）；

（3）苯肼亲核反应：将步骤（2）得到的脱羧青霉噻唑酸（Ⅲ）溶于有机溶剂，加入苯肼，摩尔比为1/1-1/1.5，氮气保护，65-130℃加热回流1-2小时，生成的D-青霉胺不溶析出，降至20-25℃，过滤得D-青霉胺（Ⅳ）的粗品；

（4）结晶：所述粗品加水溶解至饱和，加入3-6倍水体积的有机溶剂，0-5℃结晶，过滤干燥，得含量大于99.0%、杂质二硫青霉胺含量0.5-0.8%的高纯度D-青霉胺。

所述的原料青霉素盐为青霉素G钾、钠盐，或青霉素V钾盐，或青霉素发酵提取生产过程回收的粗品或母液。

步骤（1）、（2）、（3）、（4）中所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇。

本发明的优点是：

采用本发明的方法制备高纯度D-青霉胺，总收率在60-70%，含量可达99.0%以上。本发明公开的工艺合成D-青霉胺，具有纯度高、收率高、工艺简单等优点，适合于工业化生产。

青霉素降解正好生成青霉噻唑酸，在青霉素发酵提取工业生产过程中，不合格产品青霉素工业盐，或者回收的粗品或母液，都可作为原料生产青霉胺，变废为宝，生产成本低。