D-青霉胺的说明书

概述^【1】

D—青霉胺(β，β—2甲基半胱氨酸)是一种从青霉素分离出来的氨基酸，在细胞培养中是脊髓灰白质炎病毒复制有效抑制物，对柯萨奇(Coxsackie)和艾柯(ECHO)病毒作用弱。D—青霉胺的抑制作用可被苯丙氨酸，酪氨酸、色氨酸、亮氨酸和铜、铁盐所阻断。青霉胺的左旋对映体对脊髓灰白质炎病毒没有作用。

感染后1或1．5小时内加入右旋青霉胺时，抗病毒活性最强，其抑制作用可以完全逆转，在这方面D—青霉胺类似胍和HBB。D—青霉胺的氨基是抗脊髓灰白质炎病毒的活性基团，乙酰化后抗病毒活性即消失。D—青霉胺影响脊髓灰白质炎病毒复制的确切分子步骤尚不清楚。

药动学^【2】

口服后吸收良好，但变异大，t_max为1～3h，在体内不易破坏，80％以上的药物与血浆蛋白结合，在肝中代谢，主要经过尿排泄，少量通过粪排泄，呈二相消除，初始t_1/2为1～3h，然后变为缓慢消除相，药物从组织缓慢释放。

用途

本品为青霉素代谢产物，为含有巯基的氨基酸，对金属离子有较强的络合作用。用于抗肝纤维化、肝豆状核变性，以及慢性铅、汞中毒。此外，尚可治疗某些免疫性疾病，如类风湿关节炎、与自体免疫有关的慢性活动性肝炎等。同时它还可以作为许多天然产物和药物合成的关键中间体。

制备^【3】

D-青霉胺的制备可采用全合成法或青霉素降解法。

全合成法因为路线较长，且要用到剧毒物质氢氰酸，所以工业上一般采用青霉素降解法。青霉素降解法早期采用汞盐，后来改用多种亲核试剂，如苯肼、水合肼等。英国专利曾报道使用青霉素V酸或青霉素G酸为原料，以三氯甲烷、二氯甲烷等为多种溶剂，副产物在有机相中，产物D-青霉胺在水中，但是实验发现纯化困难，而且青霉素V 酸等原料价格昂贵，不利于大规模的工业生产。

用青霉素G钾盐( PGK)为原料，苯胺为亲核试剂，甲苯、水和冰醋酸为混合溶剂时，可以以64%的产率高纯度得到D-青霉胺，此法具有操作简便、产品质量好、对原料质量要求较低且价格低廉等优点，是一种理想的工业方法(见图1) 。

反应机理：

根据反应产物的结构，我们推测该反应机理可能如图2所示:

首先，一份子苯胺进攻青霉素G钾盐1的β-内酰胺环的羰基碳原子，使内酰胺发生开环，形成中间体A；紧接着，第二份的苯胺进攻A中噻唑环上的碳原子，进一步使噻唑环发生开环断裂，生成D-青霉胺3和中间体西佛碱B；由于中间体B不稳定，它很容易直接发生异构化而生成更稳定的异构体4。

功效^【4】

1. 吡哆醇的掊抗剂

青霉胺可以灭活吡哆醇磷酸盐。青霉胺是通过自己的巯基与醛基相结合而实现的。有趣的是在类风湿病和系统性硬化的病人中，发现色氨酸代谢有异常。进行饮食负荷试验时更为明显。吡哆醇可以使色氨酸代谢恢复。色氨酸代谢产物排出减低时，临床症状亦随之好转。

以此观之，吡哆醇能改善类风湿病的症状。而青霉胺由于灭活吡哆醇磷酸盐，应当加重类风湿病的症状，可是反而能使之减轻。青霉胺治疗时加用维生素B6亦不见有其他特殊作用。青霉胺灭活吡哆醇磷酸盐时究竟具有什么意义，目前仍不清楚。

2. 抗病毒作用

应用青霉胺治疗类风湿病时，发现类风湿因子滴定价逐渐下降，停药后则又上升，认为这是青霉胺治疗后除去了抗原—病毒刺激的结果。青霉胺的抗病毒作用在实验室中亦得到证实。这种抗病毒作用与巯基化合物的菲特异性作用无关，亦不取决予维生素B₆的拮抗作用。对脊髓灰质炎病毒研究结果说明，青霉胺抑制病毒的生长是由于阻断病毒核糖核酸复制并影响病毒蛋白功能所致。

3. 免疫抑制作用

青霉胺的作用在于干扰病毒核糖核酸和蛋白的合成。在免疫的慢性炎症时，D——青霉胺影响巨噬细胞的功能，导致T辅助细胞的反应加强。在13例类风湿病患者中用青霉胺300-600mg/日24周，发现T淋巴细胞百分数升高及细胞数减少，血清IgM减少。在动物实验中证明，对原发性免疫反应有抑制作用。

4. Lathyrogenic 作用

纤维组织的产生是风湿性疾病病理的主要方面。它的损害可以影响疾病的发展。青霉胺阻碍可溶性胶原成熟为不溶性聚合体。这种聚合体在机体内部即为纤维。青霉胺同样可以减慢胶原的合成。

不良反应

1．对肾脏有刺激作用，偶见蛋白尿、血尿、头痛、咽痛、发热、淋巴结肿大、恶心、食欲减退等。

2．对骨髓有抑制作用，可出现白细胞和血小板减少。

3．可产生短暂皮疹、剥脱性皮炎等，长期服用可引起视神经炎。

注意事项

1．用前需做青霉素过敏试验。

2．慢性铅、汞中毒者，一般可用l-3个疗程，每个疗程间隔2～3d。

3．治疗肝豆状核变性，一般需服用半年到1年。

4．用药期间需经常检查尿常规。

5．肾功能不全者及孕妇忌用。

药物相互作用^【5】

1．本品可加重抗疟药、金制剂、免疫抑制剂、保泰松对造血系统和肾脏的不良反应。

2．口服铁剂患者，本品宜在服铁剂前2h口服，以免减弱本品疗效。

参考文献

[1] Y.Becker著，陈鸿珊等译，抗病毒药物作用方式和人类病毒感染的化学治疗，人民卫生出版社，1980.01，第55页

[2] 沈刚，李智平主编；中国药学会医院药学专业委员会儿科药学专业组编，新编实用儿科药物手册  第3版，人民军医出版社，2013.10，第848页

[3] 张倩影，蒋海珍，浦家齐，苯胺法制备D-青霉胺，上海大学学报(自然科学版)，2002.10，第457页

[4] 张天静等，类风湿病的诊断与治疗，黑龙江科学技术出版社，1987年04月第1版，第150页

[5] 魏太星，魏经汉主编，医生专用药物手册，河南科学技术出版社，2015.01，第1172页