2-羟甲基-呱嗪的制备及应用研究

背景及概述

哌嗪衍生物在抗菌、抗肿瘤、治疗病毒感染等领域一直扮演着重要的角色，而2-羟甲基-呱嗪是其中非常重要的具有手性结构的中间体和关键原料，在医药行业具有广泛的用途。

制备

目前制备2-羟甲基-呱嗪的化学法文献主要有两条路线，第一条路线是以吡嗪-2-甲酸为原料经过氢化还原-樟脑磺酸拆分，上双叔丁氧羰基，成酸酐，再还原得到目标物；第二条路线是以L-Cbz-丝氨酸为原料与甘氨酸乙酯盐酸盐缩合，钯碳氢化脱Cbz(苄酯基)后关环得到中间体3，再经还原双酰胺，碱性条件上双叔丁氧羰基后氢氧化钠水解得到目标产物2-羟甲基-呱嗪。

本文以价廉易得的乙二胺和(S)-缩水甘油为原料在催化剂和助催剂的作用下关环得到(R)-2-羟甲基哌嗪，经上双Boc后氢氧化钠水解直接得到合格的目标产物2-羟甲基-呱嗪[1]。

图1 2-羟甲基-呱嗪的合成路线图

实验操作：

于反应釜中依次加入二甲苯(60kg)，乙二胺(6kg)，(R)-缩水甘油(8 .1kg)，碳酸钾(69kg)和催化量的亚铬酸铜(600g)，加热至回流反应24小时，冷却后过滤，加入水30kg搅拌20分钟，静置分液，水相直接用于下一步反应；于反应釜中依次加入二甲苯(60kg)，乙二胺(6kg)，(R)-缩水甘油(8 .1kg)，碳酸钾(69kg)和催化量的亚铬酸铜(600g)，加热至回流反应24小时，冷却后过滤，加入水30kg搅拌20分钟，静置分液，水相直接用于下一步反应；将化合物4(1，4-二-Boc-2-羟甲基哌嗪)(139g)和95％乙醇300g加入反应瓶中，加入配置好的氢氧化钠(70g)的水溶液(水210g)，加热至回流反应，反应毕，减压浓缩乙醇，冷却后加入二氯甲烷300g，分液，水相用二氯甲烷3×200g萃取3次，合并有机相，用15％氯化钠水溶液400g洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥。浓缩得到油状物粗品，加入正己烷350g结晶，过滤，干燥得到78g化合物2-羟甲基-呱嗪精品 ,HPLC纯度：98 .4％，收率：82％。

参考文献

[1]CN 114349711 A.一种（R）-1-Boc-3-羟甲基哌嗪的合成方法.