寡核苷酸的种类和应用

介绍

寡核苷酸（oligonucleotide）是由人工化学合成的15～50个核苷酸单链或双链组成的一类药物[1]。它的化学式为C234H340N61O128P17S17。天然的寡核苷酸不稳定，易被体内的核酸酶所代谢，而且通过细胞膜的渗透率和生物利用度低[2]。人工合成的不仅避免了天然药物的缺点，而且可以直接作用于靶基因或靶器官，在基因水平上发挥治疗疾病的作用。

寡核苷酸

应用

目前所使用治疗性的寡核苷酸，主要在结构上进行化学修饰来提高药物的稳定性和降低不良反应[3]，如磷酸骨架、核糖和碱基上进行修饰[4]。该药物是继小分子药物、蛋白质药物和抗体药物之后的新一代制药技术，越来越被视为生物医学研究前沿领域的候选药物。与传统药物相比，寡核苷酸具有高特异性、高效性和长期疗效等优势[5]。近年来，随着化学技术和药物制剂技术的进步，人们对这类药物的兴趣与日俱增。而且该药物在疾病临床治疗起到关键性作用，药物进行准确可靠的检测对于质量控制和临床研究变得越来越重要。例如桑椹来源的寡核苷酸ASON-OP具有显著的抗骨质疏松症作用[10]。 

种类

到目前为止，已有16种寡核苷酸类药物获得了美国食品药品监督管理局(FDA)的批准[6,7,8]见表1，该类药物主要集中用于罕见病及癌症等疾病。根据寡核苷酸结构、药物机制和作用靶点的不同[9]，研发出多种类型的寡核苷酸药物，包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、适配体(aptamer)、微小RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)和CpG寡核苷酸(CpG oligonuceotide)等。该类药物具有研发周期短、效果持久、研发成功率高、不易产生耐药性和治疗领域广等优点，成为当前研发的热点问题[11]。

参考文献

[1] 邓泮，钟大放，陈笑艳．LC/MS技术在寡核苷酸类药物生物样品定量分析和代谢物鉴定中的应用J质谱学报[J].2011,32(01):13-23+30.

[2] KIM K,CHOI S H.A New Modality in Dyslipidemia Treatment:Antisense Oligonucleotide Therapy[J].J Lipid Atheroscler,2022,11(3):250-61.

[3] JULIANO R L.The delivery of therapeutic oligonucleotides[J].Nucleic Acids Res,2016,44(14):6518-48.

[4] ROBERTS T C,LANGER R,WOOD M J A.Advances in oligonucleotide drug delivery[J].NATURE REVIEWS DRUG DISCOVERY,2020,19(10):673-94.

[5] LOBUE P A,JORA M,ADDEPALLI B,et al.Oligonucleotide analysis by hydrophilic interaction liquid chromatography-mass spectrometry in the absence of ion-pair reagents[J].Journal of chromatography A,2019,1595:39-48.

[6] AL MUSAIMI O,AL SHAER D,ALBERICIO F,et al.2020 FDA TIDES(Peptides and Oligonucleotides)Harvest[J]. Pharmaceuticals(Basel,Switzerland),2021,14(2):145.

[7] AL SHAER D,AL MUSAIMI O,ALBERICIO F,et al.2021 FDA TIDES(Peptides and Oligonucleotides)Harvest[J]. Pharmaceuticals(Basel,Switzerland),2022,15(2):222.

[8] AL MUSAIMI O,AL SHAER D,ALBERICIO F,et al.2022 FDA TIDES(Peptides and Oligonucleotides)Harvest[J]. Pharmaceuticals(Basel,Switzerland),2023,16(3):336.

[9] SUTTON J M,KIM J,EL ZAHAR N M,et al.BIOANALYSIS AND BIOTRANSFORMATION OF OLIGONUCLEOTIDE THERAPEUTICS BY LIQUID CHROMATOGRAPHY-MASS SPECTROMETRY[J]. Mass Spectrom Rev,2021,40(4):334-58.

[10]穆雪萌,杜芯仪,王彦超,等.桑椹来源的寡核苷酸显著改善小鼠骨质疏松症[J].动物营养学报,2024,36(01):602-609.

[11]王夏怡,许卉.寡核苷酸药物生物分析方法的研究进展[J].广东化工,2024,51(06):131-133.