伯舒替尼的合成工艺与副作用

伯舒替尼是一种强效的蛋白激酶(Src-Abl)抑制剂，既能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化过程。该药由美国辉瑞(Pfizer)旗下的惠氏(Wyeth)制药公司开发，于2012年9月在美国首次上市，被批准用于对既往治疗耐药或不耐受的慢性期、加速期或急变期费城染色体呈阳性的慢性粒细胞性白血病(CML)成年患者的治疗，商品名为Bosulif。

作用机制

伯舒替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，抑制BCR/ABL和Src家族激酶。第一代TKI伊马替尼目前仍然是一线标准治疗药物，博舒替尼、达沙替尼和尼洛替尼是第二代TKI，普纳替尼为第三代TKI，这些药物都可通过占据BCR-ABL蛋白结合ATP的位点，抑制该酶的活性。

适应症

伯舒替尼于2012年9月4日获FDA批准上市，用于对既往治疗（如伊马替尼）耐药的费城染色体阳性（Ph+）的慢性粒细胞白血病（CML）的治疗。

副作用

常见不良反应（≥20%）包括腹泻，恶心呕吐，血小板减少，皮疹，丙氨酸海基转移酶增加，腹痛，天冬氨酸海基转移酶增加，贫血，头痛，疲劳，呕吐，脂肪酶增加，发热呼吸道感染，中性粒细胞减少症，关节痛，乏力，食欲下降。

合成工艺

世界专利第WO2005/019201号报道了另一种制备博舒替尼的工艺路线：以2，4-二氯-5-甲氧基苯胺(VIII)苯胺为原料，与腈基乙酸酰化生成N-(2，4-二氯-5-甲氧基苯基)-2-腈基乙酰胺(IXV)，中间体(IXV)与苯胺衍生物(IV)缩合生成亚胺缩合物(XV)，中间体(XV)与三氯氧磷氯代后再发生成环反应得到4-氨基取代-3-喹啉甲腈衍生物(XVI)，(XVI)再经过侧链R1和R2的官能团转换制得博舒替尼(I)。此合成路线是将缩合和取代反应合二为一，简化了反应步骤，但由于氯化成环反应必须使用三氯氧磷等氯化剂，对于环境影响仍然较大。