波舒替尼的作用机理

背景及概述^[1-2]

慢性髓细胞白血病患者在经过化疗、异基因干细胞移植及干扰素治疗等传统的治疗后基本上都能够得到有效的缓解，但很少能获得主要分子学缓解。2001年，首次报道了针对慢性髓细胞白血病（CML）分子发病机制的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物—甲磺酸伊马替尼（Imatinib），开始将CML的治疗带入了分子靶向治疗的新阶段。目前已经上市的靶向药物有：伊马替尼（Imatinib）、尼罗替尼（Nilotinib）、达沙替尼（Dasatinib）、波舒替尼（Bosutinib）以及帕纳替尼（Ponatinib）。波舒替尼的原研生产厂家为惠氏（Wyeth）公司，2009年被辉瑞公司（pfizer）并购。2012年9月，该药经美国FDA批准上市，商品名为BOSULIF，上市剂型为0.5g和0.1g两种规格的片剂。2013年3月，波舒替尼经EMA批准上市。2014年9月，波舒替尼经PMDA批准上市。波舒替尼主要用于治疗首次诊断的费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病，以及在接受过治疗后已经产生耐药性的慢性、急性或爆发性的费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病。

剂型^[2]

片剂

规格^[2]

本品含有三种规格：100mg/片，400mg/片，500mg/片

作用机理^[2]

波舒替尼是一种强效的蛋白激酶Src/Abl双重抑制剂，不仅能抑制多种人肿瘤细胞中Src蛋白的自主磷酸化，也能抑制Src和Abl底物的磷酸化过程。非受体的酪氨酸激酶Src是Src激酶家族SFKs(Srcfamilykinases)的成员，可以调节多种表面受体触发的不同信号传导途径，如酪氨酸激酶受体、G蛋白偶联受体和抗原受体等。酪氨酸激酶Src的活性对恶性肿瘤细胞的转移、发展以及扩散有起着非常重要的作用。波舒替尼对于Src激酶的半数有效抑制浓度(IC50)仅需1.2nmol·L-1，但对SFKs酶系的其他激酶的抑制活性较低。在CML中，Abl与Bcr生成Bcr/Abl融合基因所产生的蛋白能激活酪氨酸激酶，抑制CML细胞凋亡。

临床实验效果^[2]

在27个国家的57个临床中心进行波舒替尼对于CML患者的安全性和有效试验。288名对伊马替尼耐药(n=200)或不能耐受(n=38)的费城染色体阳性的患者，分别服用400mg或500mg波舒替尼，在24周时31%的患者达到主要细胞生成反应，中位随访期24个月，86%的患者达到完全的血液学反应，53%的患者达到主细胞生成反应。波舒替尼展示出可接受的安全性，不良反应常为轻至中度，局部反应和自限性。>2%的3~4级不良反应包括：腹泻、皮疹及及呕吐。三期临床试验在美国和欧洲临床中心进行，波舒替尼的疗效与伊马替尼进行对照，502名新诊断CML患者以1：1的比例，随机接受波舒替尼500mg·d-1或伊马替尼400mg·d-1。12个月时结果两组完全细胞生成反应相似［(70%，95%CI，64%~76%)vs伊马替尼(68%，95%CI，62%~74%，P0.601)］，但波舒替尼的主要分子反应率(41%，95%CI，35%~47%)高于伊马替尼(27%，95%CI，22%~33%，P<0.001)。波舒替尼试验中死亡3例，而伊马替尼试验中死亡有8例。总体来说，波舒替尼从开始治疗到细胞完全生成的时间比伊马替尼快，在消化道及肝脏的相关不良反应的发生率高于伊马替尼，但中性粒细胞的减少、骨骼肌肉疼痛及水肿发生的频率也较伊马替尼低。

之前接受过达沙替尼或尼洛替尼无效或不能耐受者118名CML慢性期患者在美国进行的临床试验中。主要细胞学反应达到32%，完全的细胞学反应达到24%，完全血液学反应达73%，其中3名患者曾使用过3种酪氨酸激酶抑制药。5名患者在治疗中转为加速期/爆发期，无进展生存率为73%（治疗2年时），总体生存率为83%。不良反应在可接受程度内。通过II期临床试验结果显示，波舒替尼对于治疗晚期或转移性的乳腺癌有较好的效果。8个国家的15个临床中心，共73名大于18岁的患者，之前接受过化疗，诊断转移癌至开始治疗中位时间24.5个月，接受治疗波舒替尼400mg·d-1，16周无进展生存(PFS)率为39.6%，2年生存率为26.4%.临床试验结果也证实了波舒替尼在抑制src激酶及Bcr-Abl方面要比伊马替尼强，波舒替尼是已经对伊马替尼产生耐药及不能耐受患者的很好的替代药物。而且很多的临床试验证实波舒替尼对多种肿瘤有效，包括乳腺癌、前列腺癌。随着临床研究的深入，波舒替尼可能表现出更多的抗肿瘤活性，更广阔的应用。

制备^[1]

从5-硝基愈创木酚出发，经过连续两步烷基取代反应合成了波舒替尼的哌嗪侧链，通过催化氢化反应，将结构中的硝基苯还原为苯胺类结构，通过缩合以及分子内成环得到波舒替尼。

主要参考资料

[1] CN201710174958.6具有提高贮存稳定性的波舒替尼组合物

[2] 波舒替尼原料药中基因毒性杂质研究