酮康唑的应用

背景及概述^[1][2]

酮康唑(Ketoconazole)为咪唑类抗真菌药，结构式如下式所示，化学名称为1-(4-(4-((2-((1H-咪唑-1-基)甲基)-2-(2,4-二氯苯基)-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)哌嗪-1-基)乙酮。1978年酮康唑由比利时杨森制药公司研究开发，其作用机制为抑制真菌细胞膜麦角甾醇的生物合成，影响细胞膜的通透性，抑制其生长。对皮肤真菌、酵母菌(念珠菌属、糠秕孢子菌属、球拟酵母菌属、隐球菌属)、双相真菌和真菌纲有抑菌和杀菌作用；除虫霉目外，该品对曲霉菌、申可孢子丝菌、某些暗色孢科、毛霉菌属的作用较弱。

该品的作用机制主要为高度选择性干扰真菌的细胞色素P-450的活性，从而抑制真菌细胞膜上麦角固醇的生物合成。可用于治疗浅表和深部真菌病，如皮肤和指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠真菌感染等，以及由白色念珠菌、类球孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。

J.Heeres等(J.Med.Chem.1979.22(8).1003)首次报道了酮康唑的合成路线，如图1所示。2,4-二氯苯乙酮与甘油在酸催化的条件下得到1,3-二氧环戊烷中间体，不分离与液溴反应得到溴代环戊烷中间体继续与苯甲酰氯分离得到顺式溴代苯甲酸酯，然后与咪唑反应并水解脱去苯甲酰保护基，再与对甲苯磺酰氯反应得到活性酯，活性酯与哌嗪侧链反应得到酮康唑。

此合成路线比较长，总共有7步反应，其中由于步反应物的空间位阻小导致顺反异构选择性差，为了去除反式异构体，不得不引入苯甲酰保护基，然后要去掉保护基，最终导致整个路线多了两步，同时有较多的反式异构体被除去，收率相对较低，生产成本很高。

应用^[3]

酮康唑（Ketoconazole，KCZ）为咪唑类抗真菌药，对隐球菌、着色真菌、念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、毛发癣菌均具有抗菌活性，大剂量对曲霉菌、孢子丝菌也有作用，在体外，酮康唑对金黄葡萄球菌、放线菌、肠球菌等革兰氏阳性菌也有抗菌活性。在猪、牛、羊、鸡、宠物等动物养殖上作为抗真菌药广泛应用，作为一种咪唑类抗真菌成分，对全身性慢性各种真菌病或浅表性真菌感 染具有良好的治疗效果。但酮康唑具有一定毒性，有报道会造成肝胆系统损害、全身性损害、胃肠系统损害、中枢及外周神经系统损害、皮肤及其附件损害等。

目前酮康唑的检测方法主要有高效液相色谱法、反相高效液相色谱法，虽然这些方法特异性强、灵敏度高，但是操作繁琐、仪器昂贵，不适用于大批量样品的筛选检测。免疫化学分析法在抗原抗体的定性定量方面具有独特的优势，其操作简便快速、成本低、灵敏度较高、分析样本量大，弥补了理化分析的不足。

制备 ^[2]

式I所示的化合物的制备方法：准备250mL的三口瓶，加入水(60mL)、NaOH (4.40g，0.11mol)和甲苯(100mL)，在25℃加入四丁基溴化铵(0.5g)和式Ⅳ所示的化合物 (22.03g，0.10mol)，环氧氯丙烷(13.88g，0.15eq.)反应16小时，产品析出，然后降温到5 ℃，，过滤后，用水和甲苯洗涤，湿品加入到水(100mL)中，然后用质量分数为30％的硫酸调 节pH到2，25℃搅拌反应24小时，用饱和NaHCO3调节pH大于8，用二氯甲烷(60mL)萃取水相三 次，合并三次的二氯甲烷层，用无水Na2SO4干燥，然后浓缩干得到式I所示的化合物，产量为 20.07g，收率为75％，用于下一步反应，或者用乙腈/乙醚重结晶。

式Ⅱ所示的化合物的制备步骤：准备500mL的三口瓶，加入干燥二氯甲烷 (280mL)和三氯化铝(26.68g，0.20mol)，25℃慢慢滴入2-溴乙酸酐(28.59g，0.11mol)，搅拌 30分钟，滴入间二氯苯(14.70g，0.1mol)升温回流搅拌16小时得到反应液，反应液慢慢滴入 到冰水中，控制温度不要超过10℃，滴完升温到25℃，搅拌30分钟，分液，丢弃上层，下层用 水30mL洗涤两次，无水硫酸镁干燥，浓缩得到浅黄色固体式Ⅵ所示的化合物，产量为24.1g， 收率为90％。

直接用于下一步，或者用乙醇重结晶得到白色固体的含有式Ⅵ所示的化合物； 准备250mL的三口瓶，式Ⅵ所示的化合物(21.7g，0.09mol)和二氯甲烷(150mL)加入，加入咪 唑(6.12g，0.09mol)并控制温度不超过10℃，加完后在5～10℃反应5小时，然后加入二氯甲 烷(50mL),用10％质量分数的NaOH水溶液调节pH到12，分层丢弃上层，下层用水(30mL)洗涤 两次，干燥，浓缩二氯甲烷得到浅黄色固体的式Ⅱ所示的化合物，产量为19.97g，收率为 87％，直接用于下步。

酮康唑的制备：准备250mL的三口瓶，依次加入DMSO(60mL)，甲苯(20mL)，式I 所示的化合物(14.72g，0.05mol)和式Ⅱ所示的化合物(12.76g，0.05mol)，然后慢慢滴加入 三氟乙酸(20.52g，0.18mol)，然后升温，使用分水器回流16小时，降温到25℃，用质量分数 为30％NaOH水溶液调节pH到9，往反应体系慢慢滴入水(150mL)，使得酮康唑析出，降温到5 ℃并搅拌1小时，过滤，用水洗至母液pH为中性，得到粗品，粗品在乙酸乙酯中重结晶干燥得 到满足中国药典标准的产品，产量为21.26g，收率为80％。

主要参考资料

[1] 朱健平, 杨燕, 王宗锐, & 杨金英. (2000). 薄荷醇促进酮康唑透皮吸收的研究. 华西药学杂志, 15(1), 36-37.

[2] 尚北城, 徐贵丽, 张青, 唐冰, & 刘韬. (2001). 酮康唑微囊的制备与含量测定. 广东药学院学报, 17(4), 276-277.

[3] 易雪梅, 温海, 付文成, 吴建华, & 张纯. (2005). 复方酮康唑喷膜对豚鼠湿疹模型的实验研究. 中国皮肤性病学杂志, 19(3), 141-143.