苯磺酸左旋氨氯地平
发布日期:2019/11/2 13:16:10
苯磺酸左旋氨氯地平
【概述】
苯磺酸左旋氨氯地平是第三代长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是新一代钙通道阻滞药和降压药。不仅能有效控制血压，毒副反应低，而且可以改善心脏功能，降低心、脑血管病死率及病残危险。由于它去掉了苯磺酸氨氯地平的右旋体，从而大大降低了其不良反应，并因其作用稳定、持久，已广泛应用于临床，成为最常用的降压药物之一。还与其他降压药成为联合用药。
【不良反应】
1.较少见的副反应是头痛、水肿、疲劳、失眠、心、腹痛、面红、心悸和头晕；
2.极少见的副反应为瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛和消化不良；
3.与其他钙拮抗剂相似，极少有心肌梗塞和胸痛的不良反应报道，而且这些不良反应不能与病人本身的基础疾病明确区分；
4.尚未发现与本品有关的实验室检查参数异常。
【禁 忌】
对二氢吡啶类钙拮抗剂过敏者。
【注意事项】
1.肝功能受损病人的使用，与其他所有钙拮抗剂相同，在肝功能受损时使用本品应十分小心。
2.肾功能衰竭病人的使用，肾功能损害患者可以采用正常剂量。
3.本品不被透析。
【儿童用药】
尚无本品用于儿童的资料。
【老年患者用药】
老年患者可用正常剂量。但开始宜用较小剂量，再渐增量为妥。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
在无其他更安全的代替药物和疾病本身对母子的危险性更大时才推荐使用本品。
【药物相互作用】
1.本品与下列药物的合用是安全的：噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸酯类药物、舌下用硝酸甘油、非甾体类抗炎药、抗生素和口服降糖药。? 2.对健康自愿者，本品与地高辛合用，未改变地高辛的血药浓度或肾清除率；与西咪替丁合用时，本品的药代动力学未发生改变。? 3.体外研究资料表明，本品对地高辛、苯妥英、华法令或消炎痛的血浆蛋白结合率无影响。? 4.对健康男性志愿者，本品与华法令合用，不影响华法令对凝血酶原时间的改变。
【药物过量】
1.对本品过量，可采取洗胃。
2.引起明显低血压时，要求积极的心血管支持治疗，包括心、肺功能监护、抬高肢体、注意循环量和尿量。
3.为恢复血管张力和血压，在无禁忌症时亦可采用血管收缩剂。
4.静脉注射葡萄糖酸钙对逆转钙拮抗剂的效应也有益。
5.由于本品与血浆蛋白高度结合，透析处理对药物过量的解除无效。
【药理毒理】
1.本品为钙内流阻滞剂(亦即钙通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道(慢通道)进入细胞。
2.本品直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。
3.本品缓解心绞痛的作用机制尚未完全确定，但通过以下作用减轻心肌缺血： ①扩张外周小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而使心肌的耗能和氧需求减少。 ②扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛(变异型心绞痛)病人心肌供氧增加。
4.本品在肝中代谢时间长，与其他所有钙拮抗剂相同，在肝功能受损时使用本品应十分小心。
【药代动力学】
1.口服苯磺酸氨氯地平片后，6-12小时血药浓度达到高峰，绝对生物利用度约为64-80%，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为35-50小时。每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态，苯磺酸氨氯地平通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，以10%的原形药和60%的代谢物由尿液排出，血浆蛋白结合率约为97.5%。
2.18位健康志愿者一次口服20mg消旋氨氯地平，具有药理活性的左旋氨氯地平与无活性的右旋氯氯地平的平均血药峰浓度之比为47：53，平均AUC之比为41：49。平均终末消除半衰期左旋氨氯地平为49.6小时，右旋氨氯地平为34.9小时，氨氯地平终末消除半衰期明显地与左旋氨氯地平半衰期相关。
【应用】
1.对血管的影响
(1)治疗高血压
左旋氨氯地平通过直接松弛血管平滑肌，扩张外周小动脉，达到降压作用，其降压作用持久，不良反应发生率远低于氨氯地平。
(2)对高血压患者血压变异性及血压昼夜节律
高血压的昼夜节律变化与心脑血管事件的危害性密切关系。苯磺酸左旋氨氯地平半衰期长达49.6 h，谷峰比直较高，口服吸收缓慢，甚高的谷峰比值更加符合“时间治疗学”的要求，降低血压变异性，全面保护
靶器官功能。
(3)对颈动脉内膜-中膜厚度及血管内皮功能影响的研究
血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的始发事件，防治动脉粥样硬化是防治心脑血管疾病的重要措施。临床试验已证实，长效钙通道阻滞剂有延缓颈动脉粥样硬化进展的作用。左旋氨氯地平对原发性高血压患者的颈动脉内膜-中膜厚度增加具有逆转作用。
(4)对心绞痛治疗影响的研究
左旋氨氯地平可减少心绞痛患者外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏后负荷，减少心脏能量消耗和氧需求，对缺血心脏发挥保护作用，从而缓解心绞痛。
2.对心脏结构及功能的影响
随着血压的持续升高、外周阻力的增大，心室壁张力过高，心肌处于超负荷状态，伴随交感神经兴奋时释
放的儿茶酚胺类物质可刺激心肌细胞蛋白质合成，心肌细胞间的胶原支架增生，进而出现左心室壁增厚、心脏向心型肥大及心脏重量增加，最终导致心力衰竭和心律失常。左旋氨氯地平逆转左心室肥厚的机制可能是持续阻滞心肌和血管平滑肌细胞钙离子内流，抑制细胞的兴奋-收缩耦联，降低血中内皮素，升高降钙素基因相关肽，降低心脏做功; 增加钠盐排泄，抵消肾上腺素的活性，减少儿茶酚胺对心肌刺激作用; 阻断AgⅡ对心肌蛋白的刺激作用，减少心肌细胞肥大和心肌间质的生成; 不激活交感神经系统，降低血液黏滞度和红细胞聚集反应。
3.对其他脏器和功能的影响
(1)对肾功能影响的研究
高血压是促进动脉硬化发生及发展的重要危险因子，长期高血压可引起全身动脉病变，高血压可导致心、脑、肾等靶器官的损害，而肾脏是高血压最常累及的重要脏器之一。高血压导致肾小球的高压力、高滤过、高灌注状态，其肾脏损害的早期表现为肾小球滤过率的下降。苯磺酸左旋氨氯地平对肾脏保护作用的机制可能为钙离子拮抗剂扩张肾小球入球小动脉，提高肾血流量，改善肾缺血及减少自由基形成，同时抑制肾小球基底膜的增生和肥大，减少尿蛋白。
(2)对脑血管影响的研究
苯磺酸左旋氨氯地平在降血压的同时也对脑血管功能产生较大影响，其机制可能为调节脑血管平滑肌钙含量，缓解缺血灶的血管痉挛，增加血流量改善梗死区域脑组织的缺血。
(3)对代谢影响的研究
苯磺酸左旋氨氯地平治疗原发性高血压时，能改善糖脂代谢紊乱，显著降低三酰甘油，明显升高高密度脂蛋白和载脂蛋白A1/载脂蛋白B比值，对防止动脉硬化有利。左旋氨氯地平对高血压患者胰岛素抵抗有明显的改善作用。
【主要参考资料】
[1]侯丽萍等.苯磺酸左旋氨氯地平的临床应用进展.医学综述.2011.17(20):3029-3031.
【概述】
苯磺酸左旋氨氯地平是第三代长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是新一代钙通道阻滞药和降压药。不仅能有效控制血压，毒副反应低，而且可以改善心脏功能，降低心、脑血管病死率及病残危险。由于它去掉了苯磺酸氨氯地平的右旋体，从而大大降低了其不良反应，并因其作用稳定、持久，已广泛应用于临床，成为最常用的降压药物之一。还与其他降压药成为联合用药。
【不良反应】
1.较少见的副反应是头痛、水肿、疲劳、失眠、心、腹痛、面红、心悸和头晕；
2.极少见的副反应为瘙痒、皮疹、呼吸困难、无力、肌肉痉挛和消化不良；
3.与其他钙拮抗剂相似，极少有心肌梗塞和胸痛的不良反应报道，而且这些不良反应不能与病人本身的基础疾病明确区分；
4.尚未发现与本品有关的实验室检查参数异常。
【禁 忌】
对二氢吡啶类钙拮抗剂过敏者。
【注意事项】
1.肝功能受损病人的使用，与其他所有钙拮抗剂相同，在肝功能受损时使用本品应十分小心。
2.肾功能衰竭病人的使用，肾功能损害患者可以采用正常剂量。
3.本品不被透析。
【儿童用药】
尚无本品用于儿童的资料。
【老年患者用药】
老年患者可用正常剂量。但开始宜用较小剂量，再渐增量为妥。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
在无其他更安全的代替药物和疾病本身对母子的危险性更大时才推荐使用本品。
【药物相互作用】
1.本品与下列药物的合用是安全的：噻嗪类利尿剂、β-受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂、长效硝酸酯类药物、舌下用硝酸甘油、非甾体类抗炎药、抗生素和口服降糖药。? 2.对健康自愿者，本品与地高辛合用，未改变地高辛的血药浓度或肾清除率；与西咪替丁合用时，本品的药代动力学未发生改变。? 3.体外研究资料表明，本品对地高辛、苯妥英、华法令或消炎痛的血浆蛋白结合率无影响。? 4.对健康男性志愿者，本品与华法令合用，不影响华法令对凝血酶原时间的改变。
【药物过量】
1.对本品过量，可采取洗胃。
2.引起明显低血压时，要求积极的心血管支持治疗，包括心、肺功能监护、抬高肢体、注意循环量和尿量。
3.为恢复血管张力和血压，在无禁忌症时亦可采用血管收缩剂。
4.静脉注射葡萄糖酸钙对逆转钙拮抗剂的效应也有益。
5.由于本品与血浆蛋白高度结合，透析处理对药物过量的解除无效。
【药理毒理】
1.本品为钙内流阻滞剂(亦即钙通道阻滞剂或钙离子拮抗剂)，阻滞心肌和血管平滑肌细胞外钙离子经细胞膜的钙离子通道(慢通道)进入细胞。
2.本品直接舒张血管平滑肌，具有抗高血压作用。
3.本品缓解心绞痛的作用机制尚未完全确定，但通过以下作用减轻心肌缺血： ①扩张外周小动脉，使外周阻力(后负荷)降低，从而使心肌的耗能和氧需求减少。 ②扩张正常和缺血区的冠状动脉及冠状小动脉，使冠状动脉痉挛(变异型心绞痛)病人心肌供氧增加。
4.本品在肝中代谢时间长，与其他所有钙拮抗剂相同，在肝功能受损时使用本品应十分小心。
【药代动力学】
1.口服苯磺酸氨氯地平片后，6-12小时血药浓度达到高峰，绝对生物利用度约为64-80%，表观分布容积约为21L/kg，终末消除半衰期约为35-50小时。每日一次，连续给药7-8天后血药浓度达稳态，苯磺酸氨氯地平通过肝脏广泛代谢为无活性的代谢物，以10%的原形药和60%的代谢物由尿液排出，血浆蛋白结合率约为97.5%。
2.18位健康志愿者一次口服20mg消旋氨氯地平，具有药理活性的左旋氨氯地平与无活性的右旋氯氯地平的平均血药峰浓度之比为47：53，平均AUC之比为41：49。平均终末消除半衰期左旋氨氯地平为49.6小时，右旋氨氯地平为34.9小时，氨氯地平终末消除半衰期明显地与左旋氨氯地平半衰期相关。
【应用】
1.对血管的影响
(1)治疗高血压
左旋氨氯地平通过直接松弛血管平滑肌，扩张外周小动脉，达到降压作用，其降压作用持久，不良反应发生率远低于氨氯地平。
(2)对高血压患者血压变异性及血压昼夜节律
高血压的昼夜节律变化与心脑血管事件的危害性密切关系。苯磺酸左旋氨氯地平半衰期长达49.6 h，谷峰比直较高，口服吸收缓慢，甚高的谷峰比值更加符合“时间治疗学”的要求，降低血压变异性，全面保护
靶器官功能。
(3)对颈动脉内膜-中膜厚度及血管内皮功能影响的研究
血管内皮功能障碍是动脉粥样硬化发生的始发事件，防治动脉粥样硬化是防治心脑血管疾病的重要措施。临床试验已证实，长效钙通道阻滞剂有延缓颈动脉粥样硬化进展的作用。左旋氨氯地平对原发性高血压患者的颈动脉内膜-中膜厚度增加具有逆转作用。
(4)对心绞痛治疗影响的研究
左旋氨氯地平可减少心绞痛患者外周血管阻力，解除冠状动脉痉挛，降低心脏后负荷，减少心脏能量消耗和氧需求，对缺血心脏发挥保护作用，从而缓解心绞痛。
2.对心脏结构及功能的影响
随着血压的持续升高、外周阻力的增大，心室壁张力过高，心肌处于超负荷状态，伴随交感神经兴奋时释
放的儿茶酚胺类物质可刺激心肌细胞蛋白质合成，心肌细胞间的胶原支架增生，进而出现左心室壁增厚、心脏向心型肥大及心脏重量增加，最终导致心力衰竭和心律失常。左旋氨氯地平逆转左心室肥厚的机制可能是持续阻滞心肌和血管平滑肌细胞钙离子内流，抑制细胞的兴奋-收缩耦联，降低血中内皮素，升高降钙素基因相关肽，降低心脏做功; 增加钠盐排泄，抵消肾上腺素的活性，减少儿茶酚胺对心肌刺激作用; 阻断AgⅡ对心肌蛋白的刺激作用，减少心肌细胞肥大和心肌间质的生成; 不激活交感神经系统，降低血液黏滞度和红细胞聚集反应。
3.对其他脏器和功能的影响
(1)对肾功能影响的研究
高血压是促进动脉硬化发生及发展的重要危险因子，长期高血压可引起全身动脉病变，高血压可导致心、脑、肾等靶器官的损害，而肾脏是高血压最常累及的重要脏器之一。高血压导致肾小球的高压力、高滤过、高灌注状态，其肾脏损害的早期表现为肾小球滤过率的下降。苯磺酸左旋氨氯地平对肾脏保护作用的机制可能为钙离子拮抗剂扩张肾小球入球小动脉，提高肾血流量，改善肾缺血及减少自由基形成，同时抑制肾小球基底膜的增生和肥大，减少尿蛋白。
(2)对脑血管影响的研究
苯磺酸左旋氨氯地平在降血压的同时也对脑血管功能产生较大影响，其机制可能为调节脑血管平滑肌钙含量，缓解缺血灶的血管痉挛，增加血流量改善梗死区域脑组织的缺血。
(3)对代谢影响的研究
苯磺酸左旋氨氯地平治疗原发性高血压时，能改善糖脂代谢紊乱，显著降低三酰甘油，明显升高高密度脂蛋白和载脂蛋白A1/载脂蛋白B比值，对防止动脉硬化有利。左旋氨氯地平对高血压患者胰岛素抵抗有明显的改善作用。
【主要参考资料】
[1]侯丽萍等.苯磺酸左旋氨氯地平的临床应用进展.医学综述.2011.17(20):3029-3031.
