头孢唑兰的临床疗效

背景及概述^[1][2]

盐酸头孢唑兰(cefozopran hydrochloride)属第四代注射用头孢菌素，它由13本武田药品工业公司于1985年最先合成，并申请了化合物发明专利，随后对其进行了深入系统的药效学、药理毒理学、药动学和临床研究。于1993年向13本厚生省提交上市申请，1995年6月获得13本厚生省的上市许可，同年8月开始在1本上市，商品名为Firstcin。13本1995年上市当年原料药产量即达708吨，制剂销售额约23亿13元。1997年本品的世界销售额为0.74亿美元，较1996年上升7.1％。有关专家预计13本的销售额峰值约200亿日 年。本品已收载于13本药局方第十四版。目前本品在13本已作为院外感染初期的首选药物被广泛应用。

药理作用^[1]

1. 体外抗菌作用

研究本品对临床分离菌的抗菌作用，并与头孢他啶(ceftazidime)、头孢匹罗(capirome)、头孢吡肟(cefepime)、氟氧头孢(flomoxef)作比较，结果表明头孢唑兰与对照药一样对MRSA基本无活性，对包括MSSA在内的革兰阳性菌及包括铜绿假单胞菌在内的革兰阴性菌均具有广谱活性。其中，对革兰阳性菌的活性总体上优于头孢他啶、头孢吡肟、氟氧头孢，而与头孢匹罗相当。例如对MSSA，它们的MIC90分别为1.56、25、1.56、12+5和3.13 mL，对肺炎链球菌的MIC如分别为0.1、1.56、0.1、0.2和0.78 mL，对粪肠球菌的MIC90分别为6.25、>100、6.25、50和lO01xg/mL。对革兰阴性菌总体上与对照药具有同等的活性。例如对大肠埃希菌，它们的MIC∞分别是0.1、0.39、0.1、0.1和0.1 mL，对肺炎克雷伯菌的MIC∞分别是0.1、0.39、0.39、0.2和0。39/xg/mL，对奇异变形菌的MIC90分别为0.39、0.1、0.2、0.1、0.391xg/mL。用头孢他啶、头孢唑南(cefuzonam)、氟氧头孢、头孢匹罗作对照，研究了本品对临床分离菌的抗菌活性，结果表明，本品对MSSA、链球菌属，除普通变形菌外的肠杆菌科的各种细菌、铜绿假单胞菌及流感嗜血菌等各种临床分离菌的MIC90在0.02～6.25 mL范围内。其中，对MSSA和MSSE的MIC90分别为0，78和1.561xg/mL，其活性与头孢唑南、氟氧头孢、头孢匹罗相当，是头孢他啶的l6倍。对MRSE，头孢他啶、氟氧头孢和头孢匹罗均不敏感(其MIC90分别为>100、100和50txg/mE)，而本品的MIC∞也仅为3.13~g/mL。本品与头孢他啶对铜绿假单胞菌的MIC∞均为6.25 ixg/mL，其活性是头孢匹罗的4倍，头孢唑南和氟氧头孢的16倍以上。

2. 杀菌作用

头孢唑兰对l5株标准菌株的MIC和MBC测定结果表明，l倍或2倍MIC浓度即可杀灭≥99.9％的细菌，表明本品有很强的杀菌作用。对细菌增殖曲线影响的研究结果表明，l倍MIC以上浓度的头孢唑兰6h内对金葡菌Smith仍保持强大的杀菌作用，1倍MIC浓度作用24h后，仍能抑制细菌再增殖。对大肠埃希菌MIA707，1倍MIC的头孢唑兰与对照药头孢匹罗、头孢他啶一样在6h内具有强大的杀菌作用，而24h后细菌出现再增殖倾向。

3. 对β-内酰胺酶的作用

头孢唑兰对各种产β-内酰胺酶菌株的抗菌作用研究结果表明，它对产Pease菌株的MIC表现出相当于或优于头孢他啶的抗菌活性。它对产CSase和CXase的革兰阴性杆菌的MIC，提示头孢唑兰对β-内酰胺酶是稳定的。进而对β-内酰胺酶稳定性的研究结果表明，以青霉素G和头孢噻啶的酶解速度为100，头孢唑兰的相对酶解速度，除了对青霉素酶TypeV/PI285、铜绿假单胞菌GN10362产生的CSase和嗜麦芽黄单胞菌L-2产生的CXase(它们的相对酶解速度分别为2.30、6.00和39.9)外，其余均在0.42～1.25范围内，表现出高度的稳定性。

4. 体内抗菌作用

小鼠腹腔感染各种细菌，皮下给药的保护效果研究表明，头孢唑兰在体内有同样优秀的抗菌作用。本品、头孢他啶、头孢唑南和头孢匹罗对金葡菌3o8A一1(MSSA)的ED50分别是1.15、16.1、2.46和1.56mg/kg，本品的体内保护效果。对酿脓链球菌E一14，它们的ED50分别为0，053、0.388、0.82和0.028 mg/kg，本品体内疗效弱于头孢匹罗，优于其它对照药。对大肠埃希菌T-7，它们的ED 。分别是0.230、0.585、1.16和0.611 mg/kg，本品的疗效同样。对弗氏柠檬酸杆菌TN518，它们的ED 。分别为0.054、0.201、0.286和0.044 mg/kg，本品的体内活性稍弱于头孢匹罗，强于其它对照药。对铜绿假单胞菌P9，它们的ED 分别为1.21、3.10、>100和7.03 mg/kg，本品优于对照药。但是头孢唑兰对粘质沙雷菌TN66和普通变形菌C5775的体内效果不如其它对照药。

一般药理学^[1]

小鼠静注本品1000 mg/kg后可产生轻度的缓解机体紧张的镇静作用及轻度减少自发运动量，但不影响小鼠骨骼肌协调运动、强直性伸肌痉挛、戊巴比妥催眠时间、醋酸诱发的身体扭转及伸展频率。非麻醉猫静注本品1000 mg/kg后立即引起呕吐，但并不影响自发性脑电图。本品也不抑制离体大鼠膈神经一膈肌的神经肌肉传导。静注本品6min后，可使麻醉猫的血压和心率出现短的降低，减少麻醉犬(300 mg/kg，静脉注射)的末稍血流量。5×l0 moL/L的本品可轻度增强离体豚鼠左心房电驱动的收缩力，但不影响右心房的自发性博动频率。麻醉猫静注本品1000 mg/kg时，不影响其自律神经系统。10 mol/L和10 moL/L的本品作用于离体豚鼠回肠时，可使乙酰胆碱的累积剂量一应答曲线轻度右移，但不影响组胺或BaC12的剂量应答曲线。大鼠静注本品100、300和1000 mg/kg时，对其尿量、Na、K 排泄没有明显影响。静注本品1000 mg/kg时，不影响小鼠肠道对炭性食物的输送功能，也不影响幽门结扎大鼠的胃液分泌。10 moL/L和10。moL/L的本品可轻度抑制家兔回肠和大鼠子宫的自发性运动，但对KC1诱发的离体豚鼠气管痉挛却没有影响。大鼠静注本品100—1000 mg/kg，不影响角叉菜胶诱发的足水肿。

由上可见，本品对中枢神经系统，自律神经系统、肾功能、胃肠道功能和平滑肌功能没有特殊的药理作用，但高剂量时，对麻醉猫或犬的心血管系统有轻度的抑制作用。

药代动力学^[2]

1.动物实验

健康家兔静脉注射头孢唑兰20 mg·kg 后，8 h内80％ 以上以原型经尿排泄，24 h内经胆汁排泄率低于0.5％，但胆汁药物浓度仍高于对大多数细菌的最低抑菌浓度，未发现活性代谢物；组织分布良好，肾脏的药物浓度最高，其次是血清、肺、肝、脾；血清向脑脊液的转运率为6.4％ ；与血浆蛋白结合率低于11％；连续给药7 d无药物蓄积¨ 。金葡球菌所致实验性脑膜炎家兔静脉注射头孢唑兰100 mg·kg，15 min后的平均血药浓度为(293士17.6)mg·L，脑脊液中的药物浓度在60 min后达到值(16.5±2.74)mg·L，最高药物浓度比(脑脊液/血浆)0.057 2，AUC比(脑脊液/血浆)15～60 min之间为0.066 1，15-120 min之间为0.093 8，15～180 min之间为0.112，头孢唑兰在脑脊液的t 1/2为138 min。肺炎链球菌所致实验性脑膜炎小鼠静脉注射头孢唑兰20 mg·kg，血清向脑脊液的转运率为44.7％，比健康小鼠高6倍 。

2.健康受试者

12例健康成人志愿者静滴20 min给予1.5 g头孢唑兰，药动学呈二室开放模型，最高血药浓度为(124.4±23.8)mg·L～，尿中24 h排泄总量为(87.8±5.5)％，药时曲线下面积(AUC。 )为(197.9±25.4)mg·h·L～，半衰期(t/3)为(109.0士15.3)min，稳态表观分布容积在70 kg受试者体内为(17.1±1.6)L，每1.73 nl 体表面积的全身清除率(1 18.4±12.8)mL·min。肾脏清除率(103.1士12.3)mL·min，平均血清蛋白结合率(30.8士5.4)％ 。3 h内清除近2/3，但8 h后的血清仍对大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌有效。

3.小儿和新生儿患者

11例小儿科患者静脉滴注头孢唑兰10，20，40 mg·kg，最高血药浓度分别为37.1，(66.3±25.5)和(95.7士8.9)mg·L，6 h后的血药浓度为1.6，(2.3±0.8)和(3.0士0.4)mg·L～，仍高于对主要致病菌的MIC 。给药后8 h内尿药浓度不低于190 mg·L，累计经尿排泄率为50％-70％。9例脑膜炎患者给予头孢唑兰40～53 mg·kg，给药后1，1.5 h内的脑脊液药物浓度为1.6-43.4 mg·L。

临床疗效和不良反应^[1]

1.成人感染

在日本进行的临床试验，共计1604例，给予头孢唑兰0.5g或1.0g，每13 2次，疗程绝大部分为4～14d，总有效率为85.0％。在上市前进行的调查中，2548例中有447例(17.5％)，上市后的调查(2001年8月)中，8606例中有726例(8.4％)出现包括实验室检查异常等副反应。其中发生率在0.1％ ～<5％范围内的有皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒等过敏症状，恶心、呕吐、食欲不振、腹胀、腹泻等消化道症状。发生率<0.1％ 的有淋巴腺肿、关节痛等。实验室检查异常有AST(GOT)、ALT(GPT)、ALJ)、LDH、r，CTP升高。贫血、嗜酸性粒细胞增多、血小板减少或增加等。其中东山康仁等报告了各种呼吸道感染48例(肺炎25例，肺化脓症2例，慢性支气管炎急性发作18例，支气管扩张并感染l例，弥散性细支气管炎2例)的临床研究结果，每次0.5g或1.0g，每13 2次静脉点滴，疗程4～14d，显效13例，有效25例，除去3例无法评价疗效者，总有效率84.4％(38/45)。细菌清除率92.9％ (26/28)。不良反应有腹泻，呕吐各1例，瘙痒、发热伴淋巴结肿大l例，皮疹2例，瘙痒伴皮疹1例，共6例，不良反应发生率l2.5％(6/48)。实验室检查异常发生率为29.2％(14/48)，其中GOT和GPT升高2例，GPT上升2例，CDH升高1例，白血球减少4例，嗜中性粒细胞减少1例。上述不良反应和实验室检查异常均属轻度并且是一过性的。

2.儿科感染

总结在日本用头孢唑兰治疗儿科感染的临床疗效，总计376例，可评价疗效者335例。剂量一般为每次20mg/kg，每日3次静注或静脉点滴(30rain)，并根据病情适当增减，对化脓性脑膜炎可增至每次50mg/kg，每日4次，但日最剂量需小于4.0g(成人的日最高剂量)，疗程3～14d。显效224例，有效99例，总有效率96.4％(323/335)。其中化脓性脑膜炎有效率100％(7/7)，脓毒症或疑似脓毒症有效率100％ (4/4)，肺炎有效率98.4％(182/185)，急性支气管炎有效率100％(22/22)，尿路感染症有效率97.4％(37/38)，上呼吸道感染症有效率82.4％(14/17)，化脓性淋巴结炎有效率78.9％(15/19)，皮肤和软组织感染有效率100％(23/23)，其它感染100％(20/20)。共分离致病菌244株，清除232株，细菌清除率95.1％(232/244)。其中，革兰阳性菌清除率96.3％(77/80)，革兰阴性菌清除率94.5％(155/164)。其中，金葡菌清除率为96.4％(27/28)，肺炎链球菌清除率为100％ (37/37)，黏膜炎莫拉菌清除率为100％(29/29)，流感嗜血菌清除率为94.4％(81/86)，大肠埃希菌清除率为100％(23/23)。

3.新生儿感染

总结了日本用头孢唑兰治疗新生儿感染的临床疗效和不良反应 。总例数l36例，其中可评价疗效者96例(男61例，女35例)，患儿的日龄分布如下：0日龄21例，1～3日龄38例，4～7日龄l0例，8～14日龄6例，l5～21日龄12例，22～28日龄7例，29～116日龄2例，其中新生成熟儿72例，占75％，未成熟出生儿2例。1日给药量的分布如下：1日给药量40～60mg/kg者52例，60～80rag/kg者25例，两者合并占80.2％。不同感染的1日给药量有差异，其中败血症全部为60～160mg/(kg-d)，肺炎、尿路感染大部分为40一80rag/(kg·d)，子宫内感染大部分为40～60rag/(kg·d)。1日给药次数的分布如下：一日2次者24例(25％)，一日3次者62例(64.6％)，一日4次者10例(10.4％)。给药方法分布如下：静注83 例(86.5％)，静脉点滴l3例(13.5％)。疗程分布如下：3～7 日58例(60.4％)，8～14 日34例(35.4％)，15日者4例(4.2％)。

制备^[3]

一种头孢唑兰的制备方法，包括以下3步骤反应：

（1）在三口烧瓶中加入7‑氨基头孢烷酸和二氯甲烷，室温下搅拌混匀，滴加六甲基二硅氮烷，氮气吹扫下升温至38‑42℃回流，回流反应6‑10h，反应结束；将反应料降温至5℃，在此温度下滴加三甲基碘硅烷，滴加结束后，升温至20℃，保温反应8h；再对物料降温至0℃，氮气保护下加入咪唑并[1，2‑b]哒嗪，在此温度下保温反应3‑5h，由TLC跟踪反应结束；在0℃以下滴加甲醇，产生大量黄色固体，滴加结束后继续保持上述温度搅拌15min，抽滤，用甲醇洗涤得黄色固体；将该黄色固体加入盐酸溶液中充分搅拌30min，用氨水调pH=2‑2.5，冰箱冷藏24h，过滤，甲醇洗涤，真空干燥后得、7‑氨基‑3‑[(3‑咪唑并[1，2‑b]哒嗪)甲基]头孢‑3‑烯‑4‑羧酸盐酸盐（I）；

（2）三口烧瓶中，室温下加入二氯甲烷，搅拌下依次加入化合物（I）、头孢唑兰活性硫酯、三正丁胺，室温搅拌反应23‑25h，过滤除去不溶物，将滤液加入甲基环己烷中，析出松散固体，加料结束后，继续室温搅拌1h，过滤，丙酮洗涤，真空干燥得7 β‑[2‑(5‑氨基‑1，2，4 –噻二唑‑3‑基)‑2(Z)‑甲氧亚氨基乙酰胺基]‑3‑[(咪唑并[1，2‑b]哒嗪嗡‑1‑基)甲基] ‑3‑头孢烯‑4‑羧酸(Ⅱ) 粗品，即头孢唑兰粗品；

（3）将上述头孢唑兰粗品加入纯化水溶解，用氨水调节pH至6.0‑6.5之间，充分搅拌后固体溶解，得深棕色溶液；将溶液上硅胶柱吸附后，再用洗脱剂洗脱，由TLC跟踪检测，合并相同馏分，收集的馏分于50℃以下，减压浓缩，浓缩至至刚有固体析出停止，将浓缩液加入甲乙基酮中，出现絮状固体，过滤，用甲乙基酮洗涤滤饼，真空干燥得头孢唑兰精品。

主要参考资料

[1] 第四代头孢菌素—— 盐酸头孢唑兰

[2] 第四代头孢菌素头孢唑兰

[3] CN201210383658.6 一种头孢唑兰的制备方法