昔美酸沙美特罗的合成路线

介绍

昔美酸沙美特罗（794ap）的分子式为C25H37NO4，外观为白色固体。它能够降低Ⅱ型糖尿病SD大鼠的血糖，改善胰岛素抵抗。

图一 昔美酸沙美特罗

合成

路线一：将150 g沙美特罗碱和1500 ml丙酮加入3 L烧瓶中，加热至30°C搅拌并溶解，加入68g 1-羟基-2-萘甲酸，搅拌40分钟，沉淀出白色固体，冷却至5°C，结晶保温3小时，抽滤，洗涤并真空干燥，得到94.1%收率的昔美酸沙美特罗[1]。

路线二：在25°C下，将100 g沙美特罗碱和400 mL丙酮放入圆底烧瓶中。加入47.54 g Xinafoc酸，并在45°C下加热以获得澄清溶液。将反应混合物搅拌30分钟并冷却至25°C。搅拌1小时后，加入700 mL甲基叔丁基醚，将反应混合物进一步冷却至10°C并搅拌2小时。过滤产物，用150mL冷丙酮洗涤。将产物在真空托盘干燥器中在45°C下干燥12小时，通过HPLC获得100 g（69%）纯度大于97%的昔美酸沙美特罗[2]。

路线三：将N-（2-羟基-2-（4-羟基-3-（羟甲基）苯基）乙基）-6-（4-苯基丁氧基）己-1-胺-1-羟基-2-萘甲酸盐、乙酸（5 mL）和水（1 mL）加入1-（2,2-二甲基-4H-苯并[d][1,3]二氧杂环己烷-6-基）-2-（6-（4-苯基丁氧基）己基氨基）乙醇（60 mg；0。13毫摩尔；1.00当量）中。将溶液在约70°C下搅拌约3小时，然后真空浓缩。将所得残余物用水（40mL）溶解，用乙酸乙酯（20mL）和乙醚（20ml）洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液将水层的pH值调节至8。用乙酸乙酯进行标准萃取处理后，将粗残渣溶解在乙醚（10mL）中。加入1-羟基-2-萘甲酸（50mg；0.27mmol；2.12当量），将混合物在环境温度下搅拌约16小时。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤，得到白色固体状化合物昔美酸沙美特罗（30mg；39%收率）[3]。

图二 昔美酸沙美特罗的合成

参考文献

[1]张理星,白文钦,王友国.一种昔奈酸沙美特罗的制备方法[P].山东:CN201610753102.X,2017-03-08.

[2]DWIVEDI ,Shriprakash,Dhar, et al.PROCESS FOR THE PREPARATION OF SALMETEROL AND ITS INTERMEDIATES[P].IN2011000615,2012-06-28.

[3]Gant G T ,Sarshar S .SUBSTITUTED ETHANOLAMINES[P].US20090494002,2010-01-14.