重金属解毒药——L-(+)-青霉胺

概述

L-(+)-青霉胺一般指的是青霉胺，是一种化学式为C₅H₁₁NO₂S的有机化合物，为白色结晶性粉末，易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿与乙醚。L-(+)-青霉胺的分子量为149.211，熔点210 ℃，沸点251.8 ℃，密度1.204 g/cm³。根据药典通则0631，取本,加水制成每1mL中含10mg的溶液，可测得pH值应为4.0～6.0，整体呈酸性。

鉴别

1、取L-(+)-青霉胺约40mg，加水4mL溶解，加磷钨酸溶液（1→10）2ml，摇匀，放置数分钟后溶液显深蓝色。

2、取L-(+)-青霉胺约0.5mg，加盐酸0.5mL与丙酮4mL的混合液温热溶解后，置冰浴中冷却，并以玻棒摩擦管壁使白色沉淀析出，滤过，沉淀用丙酮洗涤，在空气中干燥，取此沉淀物配成1%水溶液，应呈右旋性。

药理作用

L-(+)-青霉胺主要用作铜、汞等重金属解毒药，亦用于治疗因铜在组织沉积所致的肝豆状核变性（Wilson氏病）和类风湿性关节炎等自身免疫性疾病。临床上主治风湿性关节炎、慢性活动性肝炎、硬皮病、口眼干燥、关节炎综合征等自身免疫性疾病，可见有明显的疗效。

1、络合作用

（1）重金属中毒，本品能络合铜[1]、铁、汞、铅、砷等重金属，形成稳定和可溶性复合物由尿排出。其驱铅作用不及依地酸钙钠，驱汞作用不及二巯丙醇；但本品可口服，不良反应稍小，可供轻度重金属中毒或其他络合剂有禁忌时选用。基于络合原理，L-(+)-青霉胺也可用于金属离子检测，采用化学还原法成功制备青霉胺修饰的银纳米簇(DPA-Ag NCs)，该纳米簇在波长为575 nm的光激发下发出波长为685 nm的红色荧光。利用透射电镜，傅里叶变换红外光谱，荧光分光光度计对其进行了表征发现，铜离子可以有效地猝灭银纳米簇的荧光，基于此可建立一种高效且快速的DPA-Ag NCs水溶液检测铜离子的方法。在检测条件下，其对铜离子检测的线性范围为0.05～10μmol/L，检出限为2.5 nmol/L。目前该方法已成功用于自来水中铜离子的测定[2]。

（2）Wilson病是一种常见染色体隐性遗传疾病，主要是大量铜沉积于肝和脑组织，引起豆状核变性和肝硬化，L-(+)-青霉胺能与沉积在组织的铜结合形成可溶性复合物由尿排出[3-4]。

（3）胱氨酸尿及其结石，L-(+)-青霉胺能与胱氨酸反应形成半胱氨酸-青霉胺二硫化物的混合物，从而降低尿中胱氨酸浓度；该混合物的溶解度要比胱氨酸大50倍，因此能预防胱氨酸结石的形成；长期服用6～12个月，可能使已形成的胱氨酸结石逐渐溶解。

2、抗类风湿关节炎：治疗类风湿关节炎的作用机制尚未明了。用药后发现有改善淋巴细胞功能，明显降低血清和关节囊液中的IgM类风湿因子和免疫复合物的水平，但对血清免疫球蛋白绝对值无明显降低。体外有抑制T细胞的活力，而对B细胞无影响。本品还能抑制新合成原胶原交叉连接，故也用于治疗皮肤和软组织胶原病。

不良反应

L-(+)-青霉胺的不良反应与给药剂量相关，发生率较高且较为严重。最初的不良反应多表现为胃肠道功能紊乱、味觉减退、中等程度的血小板计数减少，粒细胞缺乏，严重者可出现再生障碍性贫血，也可见嗜酸粒细胞增多、溶血性贫血，总的来说严重者不多见；部分患者也会出现蛋白尿，少数患者会出现肾病综合征；长期大剂量服用，皮肤胶原和弹性蛋白受损，导致皮肤脆性 增加，有时出现穿孔性组织瘤和皮肤松驰。因为L-(+)-青霉胺可与多种金属形成复合物，可能导致铜、铁、锌或其他微量元素的缺乏。以上提到的大多数不良反应可在停药后自行缓解和消失[5]。

制备

有关L-(+)-青霉胺的制备方法，步骤如下：

首先，采用丙酮和甲酸乙酯保护D青霉胺中的巯基和氨基，得到N-甲酰异丙基-D-青霉胺；

然后，采用醋酸或醋酸与甲苯的混合液对N-甲酰异丙基-D-青霉胺进行消旋，得到N-甲酰异丙基-D,L-青霉胺；

N-甲酰异丙基-D,L-青霉胺与盐酸反应，制得N-甲酰异丙基-D,L-青霉胺盐酸盐；

N-甲酰异丙基-D,L-青霉胺盐酸盐在低级醇中通过有机碱游离得到游离消旋体D,L-青霉胺；

D,L-青霉胺与拆分剂L酒石酸反应，得到青霉胺-酒石酸盐复合物，经有机碱解盐得到L-(+)-青霉胺。

该制备方法所用拆分试剂价格低廉，反应条件温和，产品收率高，为工业化大批量生产L青霉胺提供了可行性[6]。

参考文献

[1]刘俊秀,陈定邦,张基伟,等.青霉胺络合铜释放ROS致神经细胞活力下降[C]//中华医学会第十七次全国神经病学学术会议论文汇编(上).2014.

[2]陈宽,李娜,何瑜,等.青霉胺修饰的银纳米簇的制备及其在Cu2+检测中的应用[J].湖北大学学报:自然科学版, 2021.DOI:10.3969/j.issn.1000-2375.2021.02.012.

[3]张东锋,王煜姝,腾军放.骨髓间充质干细胞联合青霉胺治疗肝豆状核变性肝纤维化的效果[J].实用医学杂志, 2015, 31(19):5.DOI:CNKI:SUN:SYYZ.0.2015-19-024.

[4]徐磊,蔡永亮,徐志树,等.凯西莱联合青霉胺治疗肝豆状核变性模型鼠的研究[J].临床神经病学杂志, 2007, 20(006):450-452.DOI:10.3969/j.issn.1004-1648.2007.06.017.

[5]辛栋轶,韩钊,辛学俊.青霉胺引起重症肌无力[J].药物不良反应杂志, 2007, 9(002):137-138.DOI:10.3969/j.issn.1008-5734.2007.02.027.

[6]贾爱琼,赵经伟,邓俊丰,等.一种L-青霉胺的制备方法.CN202011494912.0.