第四代喹诺酮类抗菌药--莫西沙星合成路线图
发布日期:2016/3/23 10:58:42
莫西沙星(moxifloxacin)是德国拜耳公司(Bayer)开发的第四代喹诺酮类抗菌药，临床用莫西沙星盐酸盐。莫西沙星于1999年9月首次在德国上市，同年12月在美国上市，用于治疗社区获得性呼吸道感染、慢性支气管炎、鼻窦炎和肺炎急性发作及皮肤组织感染，商品名Avelox 。与第三代喹诺酮类药物如左氟沙星等相比，它进一步提高了对革兰阳性菌如肺炎球菌的抑制活性，同时也可以十分有效地抑制厌氧菌。
图1为莫西沙星结构式。
【别名】 盐酸莫西沙星、拜复乐
【作用与用途】 盐酸莫西沙星为阻断拓扑异构酶、干扰DNA复制的广谱抗菌的氟喹诺酮类药物。其特点是：可以防止细菌主动外排引起的耐药性，其抗革兰氏阳性菌作用增强；对紫外线稳定，不会产生光毒性反应；双重靶位，可快速杀灭呼吸道感染的主要病原菌；达峰时间为0.4～4小时，半衰期为12小时， 生物利用度达91%，一般3天缓解症状，5～10天可治愈呼吸道感染。不经过细胞色素P450代谢，故与其他药物的相互作用较少，肝肾双通道代谢。适应证为成人的呼吸道感染，对皮肤和软组织感染也有效。
a. 反合成分析
通过官能团转换先将莫西沙星转化为莫西沙星乙酯363，然后再将其与苯环相连的氮杂 双环切断得到cis-(S，S)-2，8-二氮杂双环-[4.3.0]壬烷364和1-环丙基-6，7-二氟-8- 甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯365，后者经C-N键切割打开其喹诺酮母环 中的二氢吡啶环而得到3-环丙胺基-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯366。 利用胺对烯醚键的加成-消除反应，将丙烯酸酯366经C-N键切割转化得到环丙基胺367 和3-乙氧基-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯368，后者进一步经C-C双 键切割得到原甲酸三乙酯369和(2，3，5-三氟-4-甲氧基)苯甲酰乙酸乙酯370。利用1，3- 二羰基化合物切割的基本原则，β-酮酸酯370经C-C键切割得到丙二酸单钾盐单乙酯371 和2，4，5-三氟-3-甲氧基-1-苯甲酰氯372。
b. 合成路线[65～67]
首先，以2，4，5-三氟-3-甲氧基-1-苯甲酰氯372为起始原料，在三乙胺存在下与丙二 酸单钾盐单乙酯371发生缩合反应生成(2，3，5-三氟-4-甲氧基)苯甲酰乙酸乙酯370。然 后，β-酮酸酯370在醋酐中与原甲酸乙酯369回流，发生缩合反应生成3-乙氧基-2-(2，4， 5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯368后，再与环丙基胺367经加成-消除反应生成3- 环丙胺基-2-(2，4，5-三氟-3-甲氧基)苯甲酰丙烯酸乙酯366，后者在DMF和氢氧化钠存 在下关环得到1-环丙基-6，7-二氟-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯365， 接着，于120℃下，在吡啶中用cis-(S，S)-2，8-二氮杂双环-[4.3.0]壬烷364选择性取代其 C-7位的氟原子得到1-环丙基-7-{(S，S)-2，8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-8-基}-6-氟-8- 甲氧基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯363。最后，莫西沙星乙酯363在浓盐酸和冰 醋酸中回流水解得到莫西沙星362。
其中，cis-(S，S)-2，8-二氮杂双环-[4.3.0]壬烷364的合成是以吡啶-2，3-邻二甲酸 373为起始原料，与醋酐反应制得吡啶-2，3-邻二甲酸酐374，然后与苄胺反应得到N-苄 基-吡啶-2，3-邻二甲酰亚胺375，再依次经5%钯碳催化氢化还原其吡啶环及用四氢铝锂 将羰基还原为亚甲基而得到cis-2-苄基-2，8-二氮杂双环-[4.3.0]壬烷消旋体377，接着， 用酒石酸盐进行手性拆分得到cis-(S，S)-2-苄基-2，8-二氮杂双环-[4.3.0]壬烷378，最 后，通过钯碳催化氢化脱去N-苄基而制得光学纯的cis-(S，S)-2-苄基-2，8-二氮杂双环- [4.3.0]壬烷364。
【参考资料】
