盐酸莫西沙星的临床应用

背景及概述^[1][2]

喹诺酮类，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是一类较新的合成抗菌药。按发明先后及抗菌性能的不同，分为一、二、三、四代，各代都是以前代为基础，在抗菌谱方面逐渐地扩大。第三代喹诺酮类的抗菌谱进一步扩大，如诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、培氟沙星(Perfloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、环丙沙星(Ciprofloxacin)等。第四代喹诺酮类与前三代药物相比在结构上修饰，结构中引入8－甲氧基，有助于加强抗厌氧菌活性，而C－7位上的氮双氧环结构则加强抗革兰阳性菌活性并保持原有的抗革兰阴性菌的活性，不良反应更小，代表性的药物有莫西沙星、加替沙星。盐酸莫西沙星是1999年由德国拜耳公司研制的第四代超广谱喹诺酮类药物，商品名为“拜复乐”。新一代产品(尤其盐酸莫西沙星)无论在药动性、安全性、抗菌活性，还是在抗菌谱和应用方面均是的。盐酸莫西沙星在体外显示出对革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌、抗酸菌和非典型微生物如支原体、衣原体和军团菌有广谱抗菌活性。用于治疗患有上呼吸道和下呼吸道感染(如社区获得性肺炎、急性鼻窦炎、慢性支气管炎急性发作以及皮肤和软组织感染)的成人，具有抗菌活性强、抗菌谱广、不易产生耐药、对常见耐药菌有效、半衰期长、不良反应少等诸多优点。随着临床的应用，其疗效越来越被肯定，使其在药物合成领域具有极高的研究意义和应用价值。

规格^[2]

片剂：400mg。注射液：250ml∶400mg。

临床应用^[1]

呼吸道感染性疾病极为普遍，也是世界范围内导致严重疾病和死亡的主要原因之一，主要病原菌如分枝杆菌与肺炎球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌以及某些革兰阴性肠杆菌对常用的抗微生物药物产生了耐药。莫西沙星具有广谱的抗菌能力和良好的药动学，耐药性低，并有较高的肺组织痰浓度，是治疗上、下呼吸道感染安全有效的药物。

1. 社区获得性肺炎

社区获得性肺炎(communityacquiredpneumonia，CAP)是指在医院外罹患的感染性肺实质炎症，包括具有明确潜伏期的病原体感染而在入院后平均潜伏期内发病的肺炎，是威胁人群健康的常见感染性疾病之一。美国每年约有CAP患者300万～560万例，直接医疗花费在84亿～97亿美元，居所有疾病死因的第六位。研究莫西沙星对社区获得性肺炎的临床疗效研究表明，莫西沙星的临床有效率达91%，细菌清除率96%，高于阿莫西林的86%或克拉霉素的90%。研究显示，莫西沙星组和左氧氟沙星组的临床有效率分别为94.3%和77.8%(P＜0.05)，不良反应发生率分别为6.0%和8.2%(P＞0.05)。莫西沙星组咳嗽消失时间、体温恢复正常时间、血常规恢复时间、胸部阴影明显吸收＞50%时间均低于左氧氟沙星组，表明了莫西沙星组临床治疗总有效率明显高于左氧氟沙星组，对社区CAP临床症状改善明显，临床疗效更高。

2. 泌尿生殖系感染

迄今，能导致人类性传播疾病(STD)或寄生于人类泌尿生殖道的支原体有解脲支原体、生殖支原体、发酵支原体、唾液支原体、嗜精子支原体等。这类支原体(MH、MG)可引起人类泌尿生殖系统感染，是非淋病性尿道炎(NGU)的常见病原体。盆腔炎是妇科常见病，急性盆腔炎常伴有非淋球菌感染。分别用莫西沙星、加替沙星、氧氟沙星治疗急性盆腔炎患者，结果表明，莫西沙星、加替沙星比氧氟沙星治疗妇科急性盆腔炎疗程短、复发少，安全有效。用盐酸莫西沙星、阿奇霉素对非淋菌性尿道(宫颈)炎患者进行实验研究，结果表明，莫西沙星治疗非淋菌性尿道(宫颈)炎，服用方便，临床疗效确切，不良反应少且轻微，患者依从性好。莫西沙星是治疗泌尿生殖系支原体感染安全有效的药物。

3. 急慢性鼻窦炎

鼻窦炎是指鼻窦黏膜的化脓性炎症，急性期治疗不当会发展为慢性鼻窦炎，大多由肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金葡菌及厌氧菌等引起。对莫西沙星、克拉霉素治疗急性细菌性鼻窦炎的临床疗效和安全性进行了研究。结果显示，莫西沙星组有效率为97.5%，细菌清除率为81.5%；克拉霉素组有效率为90.0%，细菌清除率为80.8%。莫西沙星组有效率优于克拉霉素组，两组细菌清除率差异无统计学意义，表明莫西沙星具有双重靶位作用，是安全有效的氟喹诺酮类药物，可以作为急性细菌性鼻窦炎经验性治疗的选择。

4. 皮肤和皮肤组织感染

采用前瞻性双盲试验对莫西沙星与哌拉西林他唑巴坦治疗糖尿病足感染进行了比较，结果表明，莫西沙星与哌拉西林他唑巴坦临床治愈率分别为68%、61%，细菌清除率分别为69%、66%。

禁忌证^[2]

对本品或其他喹诺酮类过敏者；18岁以下小儿及青少年。

注意事项^[2]

(1)有中枢神经系统疾患者，如脑动脉硬化、癫患者等慎用或避免使用；严重心动过缓或急性心肌缺血可致心律失常时慎用。已知有QT间期延长者；未能纠正低钾血症者；使用IA类(如奎尼丁、普鲁卡因胺)或III类(如胺碘酮、索洛地尔)抗心律失常药者避免使用；肝功能严重损害者避免使用。

(2)妊娠期及哺乳期妇女禁用。

(3)尽管本品与华法林的相互作用在临床试验中未证实，但合用时应监测INR，必要时应调整华法林剂量。与西沙必利、红霉素、抗精神病药和三环类抗抑郁药合用可能延长QT间期，与这些药物合用应慎重。

(4)药物相互作用：与其他喹诺酮类相仿，铁剂和制酸剂明显降低本品的生物利用度。

用法用量^[2]

口服、静脉滴注，成人：1次400mg，一日1次。急性细菌性窦炎，疗程10日；慢性支气管炎急性细菌性感染，疗程5日；社区获得性肺炎，序贯给药，疗程7～14日；单纯性皮肤及皮肤组织感染，疗程7日。

不良反应^[2]

恶心、腹泻、头晕、头痛、腹痛、注射部位疼痛、下肢或背或胸痛、关节痛、肌痛、过敏反应、食欲减退、口干、便秘、腹胀、肝功能异常、胆汁瘀积性黄疸、心悸、心动过速、高血压、四肢水肿、QT间期延长、失眠、紧张不安、焦虑、嗜睡、意识模糊、感觉异常、震颤和眩晕、皮肤瘙痒、出汗、阴道念珠菌病、阴道炎、呼吸困难、味觉异常；淀粉酶升高、乳酸脱氢酶升高、凝血酶原降低、嗜酸性细胞增高、白细胞降低、血小板降低或升高、关节炎、视觉异常、幻觉、抽搐、心电图异常、心房颤动、室性心动过速、低血压、高血糖、黄疸、肾功能异常；过敏性休克、伪膜性肠炎和肌腱断裂罕见

制备^[3]

盐酸莫西沙星的合成：

1）母核硼酸化物（II）的合成

于反应瓶中加入醋酐（150g，1.47mol），70℃搅拌下，缓慢加入硼酸（30.0g，0.4８5mol），控制反应温度不超过90℃，加毕，保持温度继续搅拌2h，然后加入莫西沙星母核喹啉羧酸乙酯（I）（100g，0.309mol），升温至90℃反应3h，冷却至室温后将反应液加至冰水中，搅拌，抽滤，滤饼用大量水洗涤，自然干燥，得淡黄色固体母核硼酸化物（II）124g，收率94.5％。

2）盐酸莫西沙星（IV）的合成

于反应瓶中加入母核硼酸化物（II）（124g，0.293mol）、莫西沙星侧链（III）（37g，0.293mol）、三乙胺（35.6g，0.352mol）、乙腈（600ｍＬ），回流反应1.5h，冷却至室温，滴加浓盐酸调ｐH值至1，0～5℃下搅拌1h，抽滤，滤饼用少量乙腈洗涤，自然干燥，得盐酸莫西沙星粗品9８g，收率96.4％。

3）盐酸莫西沙星的精制

将盐酸莫西沙星粗品9８g加入反应瓶中，加1000ｍＬ70％的乙醇，加热回流并搅拌，待粗品完全溶解后，抽滤，滤液在0℃左右静置析晶过夜，抽滤，滤饼用乙醇洗1次，在60℃下干燥12h，得产品96g，收率9８.0％。用HＰＬＣ峰面积归一化法测定盐酸莫西沙星的纯度为99.96％。

主要参考资料

[1]新一代喹诺酮类盐酸莫西沙星的合成及应用研究进展

[2]北京地区医疗机构处方集·西药分册

[3]盐酸莫西沙星的合成及结构解析