阿克他利的药理作用

背景及概述^[1][2]

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是自身免疫性疾病，其炎症主要累及各运动关节，并常侵犯许多其他器官，对人类的危害较大.流行病学调查显示我国RA 的患病率为0 .32 %～ 0 .36 %，估计此病患者有350 万～ 500 万之多。目前尚没有治疗RA 疗效确切的药物，因此研制疗效好、副作用小的抗RA 药物一直是人们关注的热点。目前的抗风湿药物可分为三大类：非甾体抗炎药(NSAIDs)、改变病情的药物(DMARDs)或称为慢作用药物(SAARDs)、肾上腺皮质激素。其中，NSAIDs 和激素类药物的使用在缓解病情的同时，却会导致各种并发症的副作用。而DMARDs 虽不能治愈RA，但对RA 具有抑制病情的作用，更为重要的是，这类药物早期使用能阻止关节骨、软骨的进行性破坏，降低RA 的致残性。阿克他利(对乙酰氨基苯乙酸)是新一代DMA RDs 中个上市品种，是由日本三菱化学公司开发，并于1994 年在日本上市的新型抗风湿药物，主要是通过纠正免疫紊乱及免疫调节作用来缓解和改善病情，是一种慢作用抗类风湿性关节炎药物，尤其对早期类风湿性关节炎疗效较好，对多发性硬化症等神经免疫性疾病有潜在疗效，对佐剂性关节炎(AA)大鼠模型的继发性炎症有较好的抑制作用。阿克他利在日本已被建议作为首选的RA 缓解药物(DMARDs)，其与非甾体类抗炎药依托度酸(Etodolac，1，8 二乙基-1，3，4，9-四氢吡喃并[ 3，4-b] 吲哚-1-乙酸)合并使用的联合用药方案已得到日本厚生省批准。

药理作用^[2]

不同于目前在临床上使用的非甾体抗炎药，阿克他利无明显的抗炎作用，但具有免疫调节作用，对迟发型超敏反应（DTH）有抑制作用。阿克他利对由大剂量环磷酰胺造成的DTH 增强有明显的抑制作用，对由环磷酰胺造成的小鼠DTH 低下有恢复作用。这种显著的双向免疫调节作用，是通过调节T 细胞亚群，改善Th/Ts 的比例来发挥作用的。阿克他利的双向免疫调节作用，可降低血清一氧化氮（NO）水平等，控制活动性类风湿性关节炎，尤其对早期类风湿性关节炎的疗效较好，具有减少滑膜炎症、软骨浸蚀及骨破坏的作用，对多发性硬化症等神经免疫性疾病也有潜在疗效。

临床应用^[2]

临床上阿克他利用于治疗慢性类风湿性关节炎，与其他治疗类风湿性关节炎的药物不同，阿克他利是对迟发型过敏反应有抑制作用的抗类风湿药物。采用随机、单盲、对照方法，选择疾病活动期RA 患者75 例。治疗组(45 例)阿克他利100mg，3 次/d。对照组(30 例)用甲氨喋呤(MTX) 10mg，1 次/w，12w为一疗程。结果显示两组疗效在12w时无显著的统计学意义(P>0.05)。阿克他利耐受性好于MTX(P<0.05)。阿克他利对RA 患者有良好的治疗作用且副作用小。

用法用量^[3]

口服：与其他抗炎镇痛药合用，一次0.1g（1片），一日3次。

药代动力学^[3]

据日本文献资料报道，健康成年男性一次口服本品100～800mg，经胃肠道快速吸收，约2小时血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率17%～20%，血中的消除半衰期约为1小时，在给药24小时后几乎100%以原型药经尿排出。

不良反应^[3]

1. 严重的不良反应：①肾病综合征：曾经出现过肾病综合症（发病率不明），故应十分注意进行定期的检查、监测，一旦出现异常，应停药，采取适当措施；②间质性肺炎：曾经出现过伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X光异常的间质性肺炎（不到0.1%），因此要注意观察患者的症状，一旦出现上述症状，应停药，并给予肾上腺皮质激素等治疗，采取适当的措施。

2. 其他的不良反应：①肾脏：肾功能异常（蛋白尿、BUN、肌酐、尿中NAG上升）、血尿；②肝脏：肝功能异常（GOT、GPT、AL-P升高等）；③血液：贫血、血小板减少、血球减少、粒细胞减少；④消化系统：腹痛、哎气、呕吐、口腔炎、食欲不振、消化不良、腹泻、胃溃疡；⑤口干、口唇肿胀；⑥皮肤：皮疹、瘙痒、湿疹、脱发、红斑；⑦神经系统：头痛、头昏、麻痹感、嗜睡；⑧其他：浮肿、疲倦感、发热、耳鸣、视力异常、复视、心悸等。

3. 此类药品共同的不良反应：其他的抗风湿类药品曾被报道有：急性肾功能不全、多发不良性贫血、肺纤维化、天疱疮样症状、无粒细胞症的不良反应，因此要进行定期的检查，一旦发现异常，应停止用药。

注意事项^[3]

1）下列情况应谨慎用药：肾功能不全或曾有此病史的患者、肝功能不全患者、消化道溃疡或曾有此病史患者慎用。

2）在服用本药时，要明确了解类风湿关节炎的治疗方法，在使用同时要注意患者的病情和出现的副作用。

3）由于本品不具有抗炎镇痛作用，所以要同时使用抗炎镇痛药。在连续服用本药6个月仍没有效果时，要停止服用。

4）本品用于发病比较早期的类风湿关节炎患者疗效较好。

5）服用本品时要注意观察临床症状和体征，同时要定期进行临床检查 （血液、肝功能、肾功能等检查）。 

制备^[1]

1）对硝基苯乙腈的制备

1 L 三口烧瓶上，分别装配恒压滴液漏斗、机械搅拌和温度计，加入183 mL 浓硝酸和183 mL 浓硫酸的混酸溶液，然后冰水冷却至5 ℃，搅拌下缓慢滴加66 .7 g (0 .56 mol)苯乙腈，控制滴加速度使反应温度维持在7 ～ 8 ℃。滴加完后，撤去冰水浴，继续室温搅拌1 h 。在搅拌下将反应液倾入1 000 g 碎冰中，继续搅拌至冰全部溶解。将析出的浅黄色固体用布氏漏斗吸滤，并用水洗至中性，乙醇(400 mL)重结晶，得对硝基苯乙腈53 .9 g。熔点：116 ～ 117 ℃；收率：58 .4 %。

2）对硝基苯乙酸的制备

1 L 三口烧瓶中加入对硝基苯乙腈61 .74 g(0 .38 mol)及173 mL 水和186 mL 浓硫酸的酸溶液。加热回流1 .2 h，冷至室温，加入冰水360 mL 冷却至0 ℃。所得固体过滤，冰水洗涤至中性，干燥.得白色固体67 .6 g。熔点：151 ～ 152 ℃；收率：98 .0 %。

3）对氨基苯乙酸的制备

1 L 烧杯中加入500 mL 水，升温至50 ℃，加入还原铁粉(40 .6 g，0 .73 mol)和8 mL 冰醋酸，升温至80 ℃，分批加入对硝基苯乙酸(52 .5 g，0 .29 mol)，95 ～ 100 ℃反应3 .5 h 后降温至50 ℃，缓慢加入Na2CO3调节pH = 9，热过滤，滤液冷至室温，用HOAc 中和，得产品40 .3 g。熔点：196 ～ 198 ℃；收率：92 .0 %。

4）对乙酰氨基苯乙酸的制备(阿克他利)

100 mL 三口圆底烧瓶中加入对氨基苯乙酸15 .12 g(0 .1 mol)和水(32 mL)，升温至60 ℃，缓慢滴加乙酸酐(14 .3 mL，0 .15 mol)，然后升温至100 ℃，继续反应1 h 后停止反应，体系冷至室温，冰箱冷藏过夜。过滤析出固体，冷水洗涤，干燥.得乳白色结晶18 .6 g .熔点：162 ～ 163 ℃；收率：96 .5 %。元素分析，实测值(计算值)，%：C 62 .23(62 .15)；H 5 .65(5 .80)；N 7 .21(7 .42).

主要参考资料

[1] 阿克他利的合成

[2] 新型化学免疫抑制剂的作用机制及临床应用

[3] 阿克他利片说明书