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阿克他利的药理作用

发布日期:2019/3/19 13:39:03

背景及概述[1][2]

类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是自身免疫性疾病,其炎症主要累及各运动关节,并常侵犯许多其他器官,对人类的危害较大.流行病学调查显示我国RA 的患病率为0 .32 %~ 0 .36 %,估计此病患者有350 万~ 500 万之多。目前尚没有治疗RA 疗效确切的药物,因此研制疗效好、副作用小的抗RA 药物一直是人们关注的热点。目前的抗风湿药物可分为三大类:非甾体抗炎药(NSAIDs)、改变病情的药物(DMARDs)或称为慢作用药物(SAARDs)、肾上腺皮质激素。其中,NSAIDs 和激素类药物的使用在缓解病情的同时,却会导致各种并发症的副作用。而DMARDs 虽不能治愈RA,但对RA 具有抑制病情的作用,更为重要的是,这类药物早期使用能阻止关节骨、软骨的进行性破坏,降低RA 的致残性。阿克他利(对乙酰氨基苯乙酸)是新一代DMA RDs 中第一个上市品种,是由日本三菱化学公司开发,并于1994 年在日本上市的新型抗风湿药物,主要是通过纠正免疫紊乱及免疫调节作用来缓解和改善病情,是一种慢作用抗类风湿性关节炎药物,尤其对早期类风湿性关节炎疗效较好,对多发性硬化症等神经免疫性疾病有潜在疗效,对佐剂性关节炎(AA)大鼠模型的继发性炎症有较好的抑制作用。阿克他利在日本已被建议作为首选的RA 缓解药物(DMARDs),其与非甾体类抗炎药依托度酸(Etodolac,1,8 二乙基-1,3,4,9-四氢吡喃并[ 3,4-b] 吲哚-1-乙酸)合并使用的联合用药方案已得到日本厚生省批准。

药理作用[2]

不同于目前在临床上使用的非甾体抗炎药,阿克他利无明显的抗炎作用,但具有免疫调节作用,对迟发型超敏反应(DTH)有抑制作用。阿克他利对由大剂量环磷酰胺造成的DTH 增强有明显的抑制作用,对由环磷酰胺造成的小鼠DTH 低下有恢复作用。这种显著的双向免疫调节作用,是通过调节T 细胞亚群,改善Th/Ts 的比例来发挥作用的。阿克他利的双向免疫调节作用,可降低血清一氧化氮(NO)水平等,控制活动性类风湿性关节炎,尤其对早期类风湿性关节炎的疗效较好,具有减少滑膜炎症、软骨浸蚀及骨破坏的作用,对多发性硬化症等神经免疫性疾病也有潜在疗效。

临床应用[2]

临床上阿克他利用于治疗慢性类风湿性关节炎,与其他治疗类风湿性关节炎的药物不同,阿克他利是对迟发型过敏反应有抑制作用的抗类风湿药物。采用随机、单盲、对照方法,选择疾病活动期RA 患者75 例。治疗组(45 例)阿克他利100mg,3 次/d。对照组(30 例)用甲氨喋呤(MTX) 10mg,1 次/w,12w为一疗程。结果显示两组疗效在12w时无显著的统计学意义(P>0.05)。阿克他利耐受性好于MTX(P<0.05)。阿克他利对RA 患者有良好的治疗作用且副作用小。

用法用量[3]

口服:与其他抗炎镇痛药合用,一次0.1g(1片),一日3次。

药代动力学[3]

据日本文献资料报道,健康成年男性一次口服本品100~800mg,经胃肠道快速吸收,约2小时血药浓度达峰值,血浆蛋白结合率17%~20%,血中的消除半衰期约为1小时,在给药24小时后几乎100%以原型药经尿排出。

不良反应[3]

1. 严重的不良反应:①肾病综合征:曾经出现过肾病综合症(发病率不明),故应十分注意进行定期的检查、监测,一旦出现异常,应停药,采取适当措施;②间质性肺炎:曾经出现过伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X光异常的间质性肺炎(不到0.1%),因此要注意观察患者的症状,一旦出现上述症状,应停药,并给予肾上腺皮质激素等治疗,采取适当的措施。

2. 其他的不良反应:①肾脏:肾功能异常(蛋白尿、BUN、肌酐、尿中NAG上升)、血尿;②肝脏:肝功能异常(GOT、GPT、AL-P升高等);③血液:贫血、血小板减少、血球减少、粒细胞减少;④消化系统:腹痛、哎气、呕吐、口腔炎、食欲不振、消化不良、腹泻、胃溃疡;⑤口干、口唇肿胀;⑥皮肤:皮疹、瘙痒、湿疹、脱发、红斑;⑦神经系统:头痛、头昏、麻痹感、嗜睡;⑧其他:浮肿、疲倦感、发热、耳鸣、视力异常、复视、心悸等。

3. 此类药品共同的不良反应:其他的抗风湿类药品曾被报道有:急性肾功能不全、多发不良性贫血、肺纤维化、天疱疮样症状、无粒细胞症的不良反应,因此要进行定期的检查,一旦发现异常,应停止用药。

注意事项[3]

1)下列情况应谨慎用药:肾功能不全或曾有此病史的患者、肝功能不全患者、消化道溃疡或曾有此病史患者慎用。

2)在服用本药时,要明确了解类风湿关节炎的治疗方法,在使用同时要注意患者的病情和出现的副作用。

3)由于本品不具有抗炎镇痛作用,所以要同时使用抗炎镇痛药。在连续服用本药6个月仍没有效果时,要停止服用。

4)本品用于发病比较早期的类风湿关节炎患者疗效较好。

5)服用本品时要注意观察临床症状和体征,同时要定期进行临床检查 (血液、肝功能、肾功能等检查)。 

制备[1]

1)对硝基苯乙腈的制备

1 L 三口烧瓶上,分别装配恒压滴液漏斗、机械搅拌和温度计,加入183 mL 浓硝酸和183 mL 浓硫酸的混酸溶液,然后冰水冷却至5 ℃,搅拌下缓慢滴加66 .7 g (0 .56 mol)苯乙腈,控制滴加速度使反应温度维持在7 ~ 8 ℃。滴加完后,撤去冰水浴,继续室温搅拌1 h 。在搅拌下将反应液倾入1 000 g 碎冰中,继续搅拌至冰全部溶解。将析出的浅黄色固体用布氏漏斗吸滤,并用水洗至中性,乙醇(400 mL)重结晶,得对硝基苯乙腈53 .9 g。熔点:116 ~ 117 ℃;收率:58 .4 %。

2)对硝基苯乙酸的制备

1 L 三口烧瓶中加入对硝基苯乙腈61 .74 g(0 .38 mol)及173 mL 水和186 mL 浓硫酸的酸溶液。加热回流1 .2 h,冷至室温,加入冰水360 mL 冷却至0 ℃。所得固体过滤,冰水洗涤至中性,干燥.得白色固体67 .6 g。熔点:151 ~ 152 ℃;收率:98 .0 %。

3)对氨基苯乙酸的制备

1 L 烧杯中加入500 mL 水,升温至50 ℃,加入还原铁粉(40 .6 g,0 .73 mol)和8 mL 冰醋酸,升温至80 ℃,分批加入对硝基苯乙酸(52 .5 g,0 .29 mol),95 ~ 100 ℃反应3 .5 h 后降温至50 ℃,缓慢加入Na2CO3调节pH = 9,热过滤,滤液冷至室温,用HOAc 中和,得产品40 .3 g。熔点:196 ~ 198 ℃;收率:92 .0 %。

4)对乙酰氨基苯乙酸的制备(阿克他利)

100 mL 三口圆底烧瓶中加入对氨基苯乙酸15 .12 g(0 .1 mol)和水(32 mL),升温至60 ℃,缓慢滴加乙酸酐(14 .3 mL,0 .15 mol),然后升温至100 ℃,继续反应1 h 后停止反应,体系冷至室温,冰箱冷藏过夜。过滤析出固体,冷水洗涤,干燥.得乳白色结晶18 .6 g .熔点:162 ~ 163 ℃;收率:96 .5 %。元素分析,实测值(计算值),%:C 62 .23(62 .15);H 5 .65(5 .80);N 7 .21(7 .42).

主要参考资料

[1] 阿克他利的合成

[2] 新型化学免疫抑制剂的作用机制及临床应用

[3] 阿克他利片说明书