25-羟基维生素D3的合成研究进展

介绍

25-羟基维生素D3是维生素D3的衍生物，是一种保持骨骼健康的重要营养素，在刺激肠道吸收钙、调节骨钙和促进磷的吸收方面比维生素D3更有价值。与维生素D3相比，因增加了一个羟基水溶性增强，在血液中流通更容易，在血清中的含量是维生素D3的3.1倍，生物活性是维生素D3的20～40倍，比维生素D3更容易吸收，可以从肠道直接吸收进入血液循环等。现代研究表明，25-羟基维生素D3在血浆中的含量，是机体维生素D3营养状态的指示剂，但通过提高日粮中维生素D3水平无法达到同样效果[1,2]。

图一 25-羟基维生素D3

合成进展

自1978年以来，罗氏/帝斯曼虽然已经逐步实现工业规模的半合成路线生产维生素D类，但却直到1995年，他们才基于D.R.Andrews等人的方法，实现商业化半合成25-羟基维生素D3。换句话说，25-羟基维生素D3的合成并非想像的那般容易，而至今25-羟基维生素D3主要是通过化学半合成制得，且普遍以两种路线为主，即先开环法和后开环法。

先开环法

2014年，德国BASF科学家Bernd Schaefer编著《Natural Products in the Chemical Industry》一书[3]，该书在7.2章节描述25-羟基维生素D3的化学半合成方法——先开环法，该法简述如下：

(1)以麦角甾醇为原料，经过光照开环、加热重排得到前维生素D2，即麦角钙化醇(文中未提供收率)；

(2)再用叔丁基二甲基氯硅烷上羟基保护，同时用SO2保护共轭双键，该步收率97%;

(3)接着用O3氧化断开链上双键获得目标醛，再用NaBH4还原为伯醇，该步收率87%;

(4)还原产物脱SO2双烯保护基，该步收率仅仅47%;

(5)脱保护后用对苯磺酰氯进行磺酰化，酰化收率仅58%;

(6)酰化产物再与C5片段格氏试剂发生格氏反应，之后进行脱硅醚保护基制得25-羟基维生素D3，该步收率为82%。前两步未提及收率，而后五步的总收率仅为22%。BASF和罗氏主要以该路线进行合成25-羟基维生素D3。化学反应路线如图二所示。

图二 25-羟基维生素D3化学反应路线

David R.Andrews等人[4]于1986年以麦角甾醇为起始原料，先开环获得维生素D2(该步不提供反应实例)，再对VD2共轭双键保护，保护收率86%，同时硅醚化保护羟基，再进行臭氧化分解反应等一系列操作，对这些反应步骤进行详细的综述分析，同时给出相应的实例，这是先开环法比较全面的文献[2]。

1995年，Percy S.Mawhand等人[5]以维生素D2为起始原料合成25-羟基维生素D3，维生素D2使用SO2对共轭双键进行保护，再对环上羟基进行硅醚化保护，以97%收率获得相应中间体；接着对该中间体进行臭氧化分解并还原，以87%收率获得相应的还原产物；再用碘单质与三苯基膦处理还原产物以71%收率得到碘代物；碘代物在碳酸氢钠乙醇溶液中脱去双键保护基，以92%收率获得开环的硅醚碘化物；该硅醚碘化物与丙烯甲酮(或丙烯酸乙酯)在六水合氯化镍/Zn存在下，于吡啶中缩合并以73%收率获得相应的酮，最后酮与甲基格氏试剂反应得到目标产物25-羟基维生素D3[3]。

Gilles和Chambournier[6]于1999年以麦角甾醇为起始原料，先光照开环异构合成维生素D2，并给出相应的实例，然而仅以44%～51%的收率获得维生素D2(以麦角甾醇计)，收率极低，工业化价值较小。

后开环法

2012年，日本信一郎[8]等人以麦角甾醇为起始原料，合成25-羟基维生素D3，即后开环法，简述如下：

(1)以麦角甾醇为起始原料，先羟基硅醚化保护，再用苯肼保护共轭双键，得到麦角甾硅醚肼(两步合并收率为76%);

(2)麦角甾硅醚肼臭氧化分解得到醛(该步收率84%)，再用还原剂氢化铝锂还原去双烯保护得到硅醚醇(该步收率85%);

(3)麦角甾硅醚醇用酰氯酯化羟基得到酯(该步收率92%)，酯与C5格氏试剂反应得到相应的C27片段；

(4)再经去保护(该步收率94%)、开环、异构等步骤得到目标产物25-羟基维生素D3(开环异构收率仅为25%)。该方法从麦角甾醇一直到开环前，各步骤收率均较高(开环前总收率约47%)，但光照开环异构收率仅25%，导致总收率低至11.73%，使得该路线丧失原有竞争力，若光照开环步骤收率提高至45%以上，后开环法则比先开环法优势大增。化学反应路线如图三所示。

图三 25-羟基维生素D3化学反应路线二

根据近几十年的文献分析比较，以麦角甾醇为起始原材料，综合各个研究者的优势，避开劣势。后开环法理论上可以做到25-羟基维生素D3总收率为35%～41%，而先开环法总收率仅能做到19.8%。从工艺实施、环境保护、经济效益等方面进行分析，后开环法均具备不可替代的优势，更具有深入探讨研究的意义。

参考文献

[1]廖艳金,方泽华,姚伟平,蒙美壮.25-羟基维生素D_3的合成研究进展[J].广东化工,2022,49(13):111-113+125.

[2]张金龙,张宁,杨雪等.25-羟基维生素D3对肉鸡生长性能、骨骼矿化及肠道维生素D受体基因表达的影响[J].中国饲料,2017,No.596(24):24-29.

[3]Bernd Schaefer.Natural Products in the Chemical Industry[M].Berlin:Springer-verlag,2014.

[4]David R Andrews,Derek H R Barton,Robert H Heme,et al.Synthesis of25-Hydroxy-and la,25-Dihydroxyvitamin D3 from Vitamin D2(Calciferol)[J].J Org Chem,1986,51:4819-4828.

[5]Percy S Mawhand,George P Yiannikouros,Peter S Belica.Nickel-mediated conjugate addition elaboration of calcitriolfromergocalciferol[J].J Org Chem,1995,60:6574-6581.[6]Gilles Chambournier, David J. Hart. Vitamin D2 fromergosterol[9,10-Secoergosta-5,7,10(19),22-tetraen-3-ol,(3β)-from ergosta-5,7,22-trien-3-ol,(3β)-][J].Organic Syntheses Coll,1999,76,275.

[7]Zanello L P,Norman A W.Electrical responses to 1α,25(OH)2-Viamin D3and their physiological significance in osteoblasts[J].Steroids,2004,69:561-565.

[8]信一郎，宇藤由人，田边信岳，等．Continuous-flow synthesis of activated vitamin D3 and its analogues[J].Org Biomol Chem,2012,10:5205-5211.