埃罗替尼的合成及作用机理

简介

埃罗替尼为苯胺喹唑啉衍生物，也是一种选择性的表皮生长因子受体(EGFR)-酪氨酸激酶抑制药，具有妨碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞凋亡的作用。埃罗替尼口服后大约60%被吸收，半衰期约36小时，主要通过亲环素3A4代谢途径清除。主要经过肝脏代谢，83%通过粪便，8%通过尿液排出[1]。

合成

图1埃罗替尼的合成路线

将4-氯-6，7-双-（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉（50 g，0.1598 mol）加入到甲醇（900 ml，18体积）中，并将混合物加热至35-40°C以获得均匀的悬浮液。将3-乙炔基苯胺（20.6克，0.1758摩尔）与100毫升（2体积）甲醇混合，并在35-40°C下滴加至4-氯-6，7-双（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉的均匀悬浮液中15分钟。将反应混合物的温度缓慢升至60-65°C，并保持2-3小时。通过TLC和HPLC监测反应。当反应混合物中4-氯-6，7-双-（2-甲氧基乙氧基）-喹唑啉的含量不超过3%时，将反应混合物冷却至25-30°C，并通过过滤分离粗埃洛替尼氢丙内酯。将滤饼用100毫升（2体积）甲醇洗涤并吸干。将粗盐酸埃洛替尼的湿滤饼在25-30°C搅拌下加入到500 ml（10体积）甲醇中以获得悬浮液，将碳酸钠（33.8 g，0.3197 mol）在25-30℃下加入到混合物中并在25-30摄氏度下搅拌1小时，将500 ml（10vol.）水加入到反应混合物中并搅拌1小时，通过过滤分离粗厄洛替尼碱并吸干，然后在25-30°C下将其加入250 ml（5体积）水中并搅拌30分钟。通过过滤分离厄洛替尼碱并用50 ml（1体积）水洗涤并吸干以得到70 g湿滤饼。将该湿滤饼在100毫米汞柱的减压下在60-65°C下干燥3小时，得到埃罗替尼。米白色粉末，产率63g 100%。HPLC纯度>99%[2]。

作用机理

埃罗替尼是由英国阿斯利康公司研制开发的一种特异性较高的抗肿瘤靶向治疗药物，是个用于治疗非小细胞肺癌的分子靶向药物，通过选择性地抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)的信号传导通路而发挥作用。表皮生长因子(EGF)是一种相对分子 质量为6.45×103的多肽，能与靶细胞膜上的表皮生长因子受体(EGFR)结合产生生物效应。而EGFR是一种酪氨酸激酶(TK)型受体，当它与EGF结合后能促进受体内的TK激活，导致受体酪氨酸残基自身磷酸化，提供持续分裂信号到细胞内，引起细胞增殖、分化。EGFR在人类 组织中大量存在，在恶性肿瘤中呈高表达。吉非替尼通过阻断细胞表面EGFR信号传导通路，阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并可诱导肿瘤细胞的凋亡[1]。

参考文献

[1]赵臣康,蔡志强,李帅.埃罗替尼的合成工艺改进[J].合成化学,2021,29(06):520-524.DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.20170.

[2]Gore, Vinayak Govind; et al. Preparation of pure erlotinib. World Intellectual Property Organization, WO2012028861 A1 2012-03-08.