斯利潘托的作用与用途

背景及概述^[1][2]

癫痫是一种影响所有年龄人群的非传染性脑部慢性疾患。世界上约有5000万癫痫患者。近80%的癫痫患者在发展中国家。癫痫病治疗的疗效约为70%，但在发展中国家，约有四分之三的受影响人群不能得到所需的治疗。在世界许多地方，癫痫患者及其家庭可能会遭到羞辱和歧视。癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征。以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一，患病率仅次于脑卒中。癫痫的发病率与年龄有关。该病的特点是反复发作。一次发作并不意味着患有癫痫症（世界上高达10%的人一生中会有一次发作）。癫痫是指两次或两次以上的无端发作。癫痫是世界上最早确认的病症之一。数世纪以来，人们对癫痫存有恐惧、误解、歧视并视之为社会耻辱。今天在许多国家中该疾病恶名犹存，这影响到患者及其家庭的生活质量。一般认为1岁以内患病率最高，其次为1～10岁以后逐渐降低。我国男女之比为1.15∶1～1.7∶1。种族患病率无明显差异。

司替戊醇(斯利潘托)（Stiripentol）是2007年上市的治疗癫痫病的新药，化学名为 4，4-二甲基-1-（3，4-亚甲基二氧苯基）-1-戊烯-3-醇[4，4-Dimethyl -1-(3，4-methylenedioxyphenyl)-1-penten-3-ol]；法国研究者报道，在丙戊酸钠和氯巴占的基础上加用司替戊醇(斯利潘托)，可以有效治疗严重的婴幼儿肌阵挛性癫痫；司替戊醇(斯利潘托)是一种细胞色素P450的抑制剂。当与氯巴占和丙戊酸钠联合运用时，司替戊醇(斯利潘托)对严重肌阵挛性癫痫（SMEI）有治疗效果。美国密苏里州华盛顿大学医学院认为，这种联合用药实验难以确定是司替戊醇(斯利潘托)降低了患者癫痫的发作频率，因为司替戊醇(斯利潘托)的作用机理是增加其他药物比如氯巴占和丙戊酸钠的血液浓度。

作用与用途^[3]

司替戊醇(斯利潘托)的作用机制比较独特，既可以增加GABA释放，又可以抑制某些酶的活性、从而提高其他抗癫痫药的血药浓度。司替戊醇(斯利潘托)于2001 年在欧盟获得批准，用于辅助治疗严重的婴儿型癫痫肌阵挛发作。

用法用量^[3]

片剂，规格为250mg和500mg。司替戊醇(斯利潘托)片用于口服，成人每日50mg/kg。

不良反应^[3]

司替戊醇(斯利潘托)治疗的不良反应主要是由其对其他药物的增效作用所导致的，与丙戊酸钠合用可能会增加丙戊酸钠的恶心和呕吐发生率。

制备^[1，4]

方法1：胡椒醛与甲基叔丁酮在相转移催化剂氯化苄基三丁铵催化下，室温进行Claisen-Schmidt 反应制得4，4- 二甲基-1-[(3，4- 亚甲二氧基) 苯基]-1- 戊烯-3- 酮，再经硼氢化钠还原得到抗癫痫药司替戊醇(斯利潘托)，总收率约85％。:

步骤1：4，4- 二甲基-1-[(3，4- 亚甲二氧基) 苯基]-1- 戊烯-3- 酮(3)的制备

将2(12.00 g，0.08 mol) 加至水(240 ml) 和乙醇(20 ml) 中，加入氢氧化钠(16.00 g，0.40 mol)、氯化苄基三丁铵(0.27 g，0.9 mmol) 和甲基叔丁酮(12.00 g，0.12 mol)，40 ℃搅拌16 h，TLC[ 展开剂：石油醚- 乙酸乙酯( 6 ∶ 1) ] 显示反应完全后冷却至室温，抽滤，滤饼用水(20 ml×3) 洗涤后经无水乙醇重结晶，得黄色针状结晶3(16.81 g，90.6 ％ )，mp 93.7 ～ 95.1 ℃ ( 文献[3] ：收率75 ％，mp 93 ℃ )。ESI-MS(m/z) ： 233[M+H] +，255[M+Na]+。

步骤2：司替戊醇(斯利潘托)(1)的制备

将3(9.28 g，0.04 mol) 溶于乙醇(80 ml) 中，室温搅拌下10 min 内分批加入硼氢化钠(1.51 g，0.04 mol)，加毕室温搅拌20 min，再加入丙酮(8 ml) 和水(12 ml)，50 ℃搅拌10 min，冷却至室温，加入水(800 ml) 后快速搅拌10 min，抽滤，滤饼用无水乙醇重结晶，干燥，得白色晶体1( 8.77 g，93.7％ )，mp 74.7 ～ 75.5℃ ( 文献：收率95％，mp 74℃ )。纯度99.9％ [HPLC 归一化法：色谱柱Kromasil C18 柱；流动相 乙腈- 水(55 ∶ 45)；流速 1.0 ml/min；检测波长 254 nm]。ESI-MS(m/z)：235[M+H]+，257[M+Na]+；1H NMR(CDCl3)：6.88(d，J=4.5 Hz，1H，Ph-H)，6.82 ～ 6.75(m，2H，Ph-H)，6.48(d，J=16.0 Hz，1H，Ph-CH=CH)，6.12(dd，J=16.0、7.5 Hz，1H，Ph-CH=CH)，5.96(s，2H，CH2)，3.90 ～3.88(m，1H，CHOH)，1.58～1.53(m，1H，OH)，0.96(s，9H，C(CH3)3)。

方法2：一种司替戊醇(斯利潘托)的制备方法，包括以下步骤：

（1）将120g胡椒醛投入0.2L乙醇与2.4L蒸馏水的混合溶剂中，加入160g固体NaOH、2.6g苄基三丁基氯化铵和120g甲基叔丁酮，于40℃搅拌反应。TLC检测反应（展开剂：石油醚‑乙酸乙酯（6：1）），16h后反应完全。将反应液冷却至室温，减压抽滤，滤饼用0.12L无水乙醇进行重结晶，干燥，得到黄色针状结晶4，4‑二甲基‑1‑[(3，4‑亚甲二氧基)‑苯基]‑1‑戊烯‑3‑酮（172.5g，93.2%），m.p. 93.7～95.1℃。ESI‑MS(m/z)： 233.1[M+H]+，255.1[M+Na]+。

（2）将步骤（1）得到的4，4‑二甲基‑1‑[(3，4‑亚甲二氧基)‑苯基]‑1‑戊烯‑3‑酮投入0.8L乙醇中，在25～40℃搅拌下，10分钟内分批加入硼氢化钠14.8g，分批加入硼氢化钠可以避免局部浓度过高造成的反应不均匀，再加入0.08L丙酮和0.12L蒸馏水，50℃下搅拌5分钟，有气泡产生，待气泡消失后，继续加水，有固体析出，待固体析出完全后，冷却至室温，减压抽滤，滤饼用0.15L无水乙醇进行重结晶，干燥，得到白色晶体司替戊醇(斯利潘托)共（91.1g，93.7%）。m.p. 74.7～75.5℃ IR： KBr ν（cm‑1）：3520(OH)，3005～3060(CH  ar)，2800～2960(CH)，1595(C=C) ，纯度99.6%(HPLC面积归一化法)。

主要参考资料

[1] 司替戊醇(斯利潘托)的合成

[2] CN201210200284.X 一种司替戊醇(斯利潘托)的制备方法

[3] 抗癫痫新药

[4] CN201110417419.3 一种司替戊醇(斯利潘托)的制备方法