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斯利潘托的作用与用途

发布日期:2019/12/27 8:43:31

背景及概述[1][2]

癫痫是一种影响所有年龄人群的非传染性脑部慢性疾患。世界上约有5000万癫痫患者。近80%的癫痫患者在发展中国家。癫痫病治疗的疗效约为70%,但在发展中国家,约有四分之三的受影响人群不能得到所需的治疗。在世界许多地方,癫痫患者及其家庭可能会遭到羞辱和歧视。癫痫是慢性反复发作性短暂脑功能失调综合征。以脑神经元异常放电引起反复痫性发作为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一,患病率仅次于脑卒中。癫痫的发病率与年龄有关。该病的特点是反复发作。一次发作并不意味着患有癫痫症(世界上高达10%的人一生中会有一次发作)。癫痫是指两次或两次以上的无端发作。癫痫是世界上最早确认的病症之一。数世纪以来,人们对癫痫存有恐惧、误解、歧视并视之为社会耻辱。今天在许多国家中该疾病恶名犹存,这影响到患者及其家庭的生活质量。一般认为1岁以内患病率最高,其次为1~10岁以后逐渐降低。我国男女之比为1.15∶1~1.7∶1。种族患病率无明显差异。

司替戊醇(斯利潘托)(Stiripentol)是2007年上市的治疗癫痫病的新药,化学名为 4,4-二甲基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-1-戊烯-3-醇[4,4-Dimethyl -1-(3,4-methylenedioxyphenyl)-1-penten-3-ol];法国研究者报道,在丙戊酸钠和氯巴占的基础上加用司替戊醇(斯利潘托),可以有效治疗严重的婴幼儿肌阵挛性癫痫;司替戊醇(斯利潘托)是一种细胞色素P450的抑制剂。当与氯巴占和丙戊酸钠联合运用时,司替戊醇(斯利潘托)对严重肌阵挛性癫痫(SMEI)有治疗效果。美国密苏里州华盛顿大学医学院认为,这种联合用药实验难以确定是司替戊醇(斯利潘托)降低了患者癫痫的发作频率,因为司替戊醇(斯利潘托)的作用机理是增加其他药物比如氯巴占和丙戊酸钠的血液浓度。

作用与用途[3]

司替戊醇(斯利潘托)的作用机制比较独特,既可以增加GABA释放,又可以抑制某些酶的活性、从而提高其他抗癫痫药的血药浓度。司替戊醇(斯利潘托)于2001 年在欧盟获得批准,用于辅助治疗严重的婴儿型癫痫肌阵挛发作。

用法用量[3]

片剂,规格为250mg和500mg。司替戊醇(斯利潘托)片用于口服,成人每日50mg/kg。

不良反应[3]

司替戊醇(斯利潘托)治疗的不良反应主要是由其对其他药物的增效作用所导致的,与丙戊酸钠合用可能会增加丙戊酸钠的恶心和呕吐发生率。

制备[1,4]

方法1:胡椒醛与甲基叔丁酮在相转移催化剂氯化苄基三丁铵催化下,室温进行Claisen-Schmidt 反应制得4,4- 二甲基-1-[(3,4- 亚甲二氧基) 苯基]-1- 戊烯-3- 酮,再经硼氢化钠还原得到抗癫痫药司替戊醇(斯利潘托),总收率约85%。:

步骤1:4,4- 二甲基-1-[(3,4- 亚甲二氧基) 苯基]-1- 戊烯-3- 酮(3)的制备

将2(12.00 g,0.08 mol) 加至水(240 ml) 和乙醇(20 ml) 中,加入氢氧化钠(16.00 g,0.40 mol)、氯化苄基三丁铵(0.27 g,0.9 mmol) 和甲基叔丁酮(12.00 g,0.12 mol),40 ℃搅拌16 h,TLC[ 展开剂:石油醚- 乙酸乙酯( 6 ∶ 1) ] 显示反应完全后冷却至室温,抽滤,滤饼用水(20 ml×3) 洗涤后经无水乙醇重结晶,得黄色针状结晶3(16.81 g,90.6 % ),mp 93.7 ~ 95.1 ℃ ( 文献[3] :收率75 %,mp 93 ℃ )。ESI-MS(m/z) : 233[M+H] +,255[M+Na]+。

步骤2:司替戊醇(斯利潘托)(1)的制备

将3(9.28 g,0.04 mol) 溶于乙醇(80 ml) 中,室温搅拌下10 min 内分批加入硼氢化钠(1.51 g,0.04 mol),加毕室温搅拌20 min,再加入丙酮(8 ml) 和水(12 ml),50 ℃搅拌10 min,冷却至室温,加入水(800 ml) 后快速搅拌10 min,抽滤,滤饼用无水乙醇重结晶,干燥,得白色晶体1( 8.77 g,93.7% ),mp 74.7 ~ 75.5℃ ( 文献:收率95%,mp 74℃ )。纯度99.9% [HPLC 归一化法:色谱柱Kromasil C18 柱;流动相 乙腈- 水(55 ∶ 45);流速 1.0 ml/min;检测波长 254 nm]。ESI-MS(m/z):235[M+H]+,257[M+Na]+;1H NMR(CDCl3):6.88(d,J=4.5 Hz,1H,Ph-H),6.82 ~ 6.75(m,2H,Ph-H),6.48(d,J=16.0 Hz,1H,Ph-CH=CH),6.12(dd,J=16.0、7.5 Hz,1H,Ph-CH=CH),5.96(s,2H,CH2),3.90 ~3.88(m,1H,CHOH),1.58~1.53(m,1H,OH),0.96(s,9H,C(CH3)3)。

方法2:一种司替戊醇(斯利潘托)的制备方法,包括以下步骤:

(1)将120g胡椒醛投入0.2L乙醇与2.4L蒸馏水的混合溶剂中,加入160g固体NaOH、2.6g苄基三丁基氯化铵和120g甲基叔丁酮,于40℃搅拌反应。TLC检测反应(展开剂:石油醚‑乙酸乙酯(6:1)),16h后反应完全。将反应液冷却至室温,减压抽滤,滤饼用0.12L无水乙醇进行重结晶,干燥,得到黄色针状结晶4,4‑二甲基‑1‑[(3,4‑亚甲二氧基)‑苯基]‑1‑戊烯‑3‑酮(172.5g,93.2%),m.p. 93.7~95.1℃。ESI‑MS(m/z): 233.1[M+H]+,255.1[M+Na]+。

(2)将步骤(1)得到的4,4‑二甲基‑1‑[(3,4‑亚甲二氧基)‑苯基]‑1‑戊烯‑3‑酮投入0.8L乙醇中,在25~40℃搅拌下,10分钟内分批加入硼氢化钠14.8g,分批加入硼氢化钠可以避免局部浓度过高造成的反应不均匀,再加入0.08L丙酮和0.12L蒸馏水,50℃下搅拌5分钟,有气泡产生,待气泡消失后,继续加水,有固体析出,待固体析出完全后,冷却至室温,减压抽滤,滤饼用0.15L无水乙醇进行重结晶,干燥,得到白色晶体司替戊醇(斯利潘托)共(91.1g,93.7%)。m.p. 74.7~75.5℃ IR: KBr ν(cm‑1):3520(OH),3005~3060(CH  ar),2800~2960(CH),1595(C=C) ,纯度99.6%(HPLC面积归一化法)。

主要参考资料

[1] 司替戊醇(斯利潘托)的合成

[2] CN201210200284.X 一种司替戊醇(斯利潘托)的制备方法

[3] 抗癫痫新药

[4] CN201110417419.3 一种司替戊醇(斯利潘托)的制备方法