盐酸胺碘酮的说明书

背景及概述^[1][2]

近年来，抗心律失常的药物治疗少有进展，值得一提的可能仅有在临床上应用已有二 十余年的胺碘酮。90年代初美国发表心律失常抑制试验(CAST)结果后，人们对胺碘酮进行了再认识和再评价。目前，胺碘酮已成为临床上治疗心律失常的主要药物之一。胺碘酮(Amiodarone)又名乙胺碘呋酮，首先由比利时Marly氮气和化学产品公司 合成，于1961年在西德申请生产。最初是作为冠状动脉扩张剂问世。70年代Singh研究发现 其电生理作用机制，1976年Rosenbanm率先将其运用于抗心律失常的治疗。

盐酸胺碘酮为胺碘酮的盐酸盐，胺碘酮(或其盐酸盐CAS-RN：19774-82-4)是一个广泛用于治疗及预防室性及室上性心律失常的第三类抗心律失常药物，对冠状动脉及周围血管有直接扩张作用；可影响甲状腺素代谢。本世纪60年代，胺碘酮作为一种冠状动脉扩张剂被合成，70年代对它的电生理学及药理学的认识，使人们对其抗心律失常作用产生浓厚的兴趣，并应于用临床。

90年代著名的CAST结果使人们对抗心律失常药物治疗效果的评价有了新的认识，即不仅要减少心律失常的发生，而且要降低死亡率。90年代后期，盐酸胺碘酮在多项大规模多中心临床试验中被证明有良好的抗心律失常作用，并且有降低死亡率的可能，因而越发受到临床医生的青睐。目前国内已有盐酸胺碘酮原料药、盐酸胺碘酮小针剂、盐酸胺碘酮普通片、盐酸胺碘 酮胶囊等产品。

规格^[3]

片剂：100mg；200mg。胶囊剂：200mg。 注射剂：3ml：150mg。

用法用量^[3]

口服：开始每次200mg，每日3次，饭后服；3日后改用维持量，每次200mg，每日1～2次，或每次100mg，每日3次。静注：5～10mg/kg，缓慢注入(预计3分钟)。静滴：300mg加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液250ml中，30分钟内滴完。起效后改用维持量，每日200mg，口服。

应用^[3]

口服：①危及生命的阵发性室性心动过速及室颤的预防；②对于反复阵发性室上性心动过速，阵发性心房扑动、心房颤动可防止发作；③持续心房颤动，心房扑动电复律的维持治疗；④除有明确指征外，一般不用于治疗房性、室性早搏。

静注或静滴：①阵发性室上性心动过速，尤其是伴有预激综合征者；②急诊控制心房颤动、心房扑动的心室率；③室性心动过速、心室颤动。此外，还用于慢性冠脉功能不全和心绞痛。

药理作用 ^[2]

盐酸胺碘酮属III抗心律失常药物，能使心房和心室的肌纤维动作电位时程(APD)延长，此由阻滞延迟性整流外向钾流(Ik)所致，Ik可表现为快延迟整流(Ikr)和慢延迟整流 (Iks)的特性。胺碘酮对Ikr和Iks都有阻滞作用。正常心肌细胞3相复极电流由Ik力Iks混合组成，但在心动过缓时Ikr的复极电流成分加大，心动过速时Iks地复极电流成分加大， 因此胺碘酮优于纯III药物(选择性Ikr阻断剂)，它表现了使用依赖，即在心率加快时，它的抗心律失常作用加大，心率减慢时对QT间期影响减少，由此表现它的抗心律失常作用大，尖端扭转性室速(TdP)发生率小。

胺碘酮对钠通道也有阻滞，但它阻滞的是失活态钠通道，即心率加快，钠通道阻滞作用加大，这也有利于抗快速心律失常的治疗。产生钠通道阻滞需较大的瞬间剂量，因此静脉注射(简称静注)所产生的钠通道阻滞作用大于口服。此外在膜电位降低时，失活态钠通道比例增加，因此在严重心肌受损时静注胺碘酮需谨慎。

胺碘酮还表现弱的钙通道阻滞作用，抑制L型钙电流(ICa.l)，因此有利于抑制触发活性。胺碘酮诱发TdP的发生率小，也可能与此有关。还能抑制舒张期除极斜率、抑制窦房结和房室交界区的自发频率，因此能抑制自律性。胺碘酮还表现α-和β-肾上腺素能受体阻滞，削弱交感肾上腺系统的活性，因此可能有利于室速/室颤的防治，降低猝死率。

药代动力学^[2]

胺碘酮口服吸收缓慢，生物利用度35％～65％。单剂量口服血药峰浓度出现在口服后 3～7h，在肝内代谢脱乙基，生成脱乙基胺碘酮，血浆内它与母药比值为2∶3，两者都积聚于肝、肺、脂肪组织、横纹肌、心肌、皮肤等，心肌内药浓度为血浆浓度的10～50倍。 母药及其代谢产物主要排出途径为胆汁，部分再参与肝肠循环；也有经泪腺、汗腺排出。经肾脏排出可忽略，因此肾功能不全者仍可应用。在我国，盐酸胺碘酮的应用剂量历来较小，口服负荷量为600mg/d，7天；400mg/d，7天，以后的维持量为200mg/天。治疗经验提示这样低剂量对多数病人已有效，但剂量 握应要个体化，观察病人反应加以调整。

不良反应^[4]

1）心血管：较其他抗心律失常药对心血管的不良反应要少。① 窦性心动过缓、窦性停搏或窦房阻滞，阿托品不能对抗此反应；② 房室传导阻滞；③ 偶有Q-T间期延长伴扭转性室性心动过速；主要见于低血钾和并用其它延长QT的药物时；以上不良反应主要见于长期大剂量和伴有低血钾时，以上情况均应停药，可用升压药、异丙肾上腺素、碳酸氢钠（或乳酸钠）或起搏器治疗；注意纠正电解质紊乱；扭转性室性心动过速发展成室颤时可用直流电转复。由于本品半衰期长，故治疗不良反应需持续5～10天。

2）甲状腺：① 甲状腺机能亢进，可发生在用药期间或停药后，除突眼征以外可出现典型的甲亢征象，也可出现新的心律失常，化验T₃、T₄均增高，TSH下降。发病率约2％，停药数周至数月可完全消失，少数需用抗甲状腺药、普萘洛尔或肾上腺皮质激素治疗；② 甲状腺机能低下，发生率1％～4％，老年人较多见，可出现典型的甲状腺机能低下征象，化验TSH增高，停药后数月可消退，但粘液性水肿可遗留不消，必要时可用甲状腺素治疗。

3）胃肠道：便秘，少数人有恶心、呕吐、食欲下降，负荷量时明显。

4）眼部：服药3个月以上者在角膜中基底层下1/3有黄棕色色素沉着，与疗程及剂量有关，儿童发生较少。这种沉着物偶可影响视力，但无永久性损害。少数人可有光晕，极少因眼部副作用停药。

5）神经系统：不多见，与剂量及疗程有关，可出现震颤、共济失调、近端肌无力、锥体外体征，服药1年以上者可有周围神经病，经减药或停药后渐消退

6）皮肤：光敏感与疗程及剂量有关，皮肤石板蓝样色素沉着，停药后经较长时间（1～2年）才渐退。其他过敏性皮疹，停药后消退较快。

7）肝脏：肝炎或脂肪浸润，氨基转移酶增高，与疗程及剂量有关。

8）肺脏：肺部不良反应多发生在长期大量服药者（一日0.8～1.2g）。主要产生过敏性肺炎，肺间质或肺泡纤维性肺炎，肺泡及间质有泡沫样巨噬细胞及2型肺细胞增生，并有纤维化，小支气管腔闭塞。临床表现有气短、干咳及胸痛等，限制性肺功能改变，血沉增快及血液白细胞增高，严重者可致死。需停药并用肾上腺皮质激素治疗。

9）其他：偶可发生低血钙及血清肌酐升高。

注意事项^[3]

1）主要有胃肠道反应(食欲不振、恶心、腹胀、便秘等)及角膜色素沉着等不良反应，偶见皮疹及皮肤色素沉着，但停药后可自行消失。

2）房室传导阻滞及心动过缓者禁用。

3）甲状腺功能异常者慎用，孕妇、哺乳期妇女、碘过敏者禁用。长期服用需查T₃、T₄。

4）长期大量服用药者，可有肺部不良反应，主要产生过敏性肺炎、肺间质或肺泡纤维性肺炎，需早期发现及时停药并用肾上腺皮质激素治疗。

5）与β受体阻断剂或钙通道阻滞剂合用，可加速对窦房结、房室结和心肌收缩力的抑制，使窦性心动过缓、窦性停搏及房室传导阻滞加重。

禁忌^[4]

1）严重窦房结功能异常者禁用；
2）II或III度房室传导阻滞者禁用；
3）心动过缓引起晕厥者禁用；
4）各种原因引起肺间质纤维化者禁用；
5）对本品过敏者禁用。

药物相互作用^[4]

1）增加华法林的抗凝作用，该作用可自加用本品后4～6天，持续至停药后数周或数月。合用时应密切监测凝血酶原时间，调整抗凝药的剂量。

2）增强其他抗心律失常药对心脏的作用。本品可增高血浆中奎尼丁、普鲁卡因胺、氟卡尼及苯妥英的浓度。与Ia类药合用可加重Q-T间期延长，极少数可致扭转型室速，故应特别小心。从加用本品起，原抗心律失常药应减少30％～50％剂量，并逐渐停药，如必须合用则通常推荐剂量减少一半。

3）与β受体阻滞剂或钙通道阻滞剂合用可加重窦性心动过缓、窦性停搏及房室传导阻滞。如果发生则本品或前两类药应减量。

4） 增加血清地高辛浓度，亦可能增高其他洋地黄制剂的浓度达中毒水平，当开始用本品时洋地黄类药应停药或减少50%，如合用应仔细监测其血清中药浓度。本品有加强洋地黄类药对窦房结及房室结的抑制作用。

5）与排钾利尿药合用，可增加低血钾所致的心律失常。

6）增加日光敏感性药物作用。

7）可抑制甲状腺摄取[¹²³I]、［¹³³I］及［^99mTc］。

制备 ^[1]

一种盐酸胺碘酮的制备方法，包括以下步骤：

A、常压条件下，在极性非质子溶剂与甲苯的混合溶剂中，加入2-羟基苯甲醛与无水碳酸钾在60-70℃温度条件下反应0.5h，再在80-100℃的温度下，滴加2-溴代己酸烷基酯进行搅拌反应2h，分层得到有机相，蒸出溶剂得到所述式3所示化合物；

 

B、将步骤A得到的式3所示化合物溶于甲醇中，然后加入原甲酸三甲酯、对甲苯磺酸，在20-30℃条件下搅拌反应3小时，再加入甲醇钠搅拌反应1h，蒸出溶剂，得到所述式4所 示化合物；

 

C、将步骤B得到的式4所示化合物溶于甲苯中，加入氢氧化钠在30-40℃条件下搅拌反应4小时，然后加入氯化钠，再滴加盐酸调节pH至1-2，分出有机层，得到所述式5所示化 合物；

 

D、将步骤C得到的式5所示化合物加入三乙胺中，升温至70-80℃，加入对甲苯磺酰氯的甲苯溶液在70-80℃保温反应2小时，再加入氢氧化钠，在70-75℃保温2小时，静置，分层，分出有机相，稀盐酸水洗至中性，蒸出溶剂得到式2所示的中间体2-丁基苯并呋喃粗品， 经减压蒸馏得到2-丁基苯并呋喃的精品，所式2所示结构；

 

E、在-20℃至-15℃条件下，向对甲氧基苯甲酰氯、三氯化铝和卤代烃的混合物中，滴加入步骤D中得到的式2所示的中间体2-丁基苯并呋喃精品，保温反应1-8小时，再加入三氯化铝进行回流、淬灭，得到式6所示的化合物；

 

F、将步骤E中得到的式6所示的化合物与碘、低碳醇、水与碳酸钾混合，在40-65℃ 反应8-10小时，加入亚硫酸钠淬灭反应，调节体系为酸性，抽滤得到式7所示的化合物；

 

G、将步骤F中得到的式7所示的化合物与2-氯-N，N-二乙基乙胺盐酸盐、碳酸钾、水和甲苯混合均匀，搅拌反应4h，静置，分层，水洗有机相，用盐酸调节有机相pH为1-2，在- 0.09至-0.08MPa/40-65℃条件下蒸出溶剂，得到如式1的盐酸胺碘酮粗品；

 

H、将步骤G中得到的盐酸胺碘酮粗品，溶于二氯甲烷与甲醇的混合液中，过硅胶柱，经丙酮回流打浆精制，得到盐酸胺碘酮精品。

主要参考资料

[1] CN201710595820.3 一种盐酸胺碘酮的制备方法

[2] CN200510127516.3 盐酸胺碘酮分散片及其制备方法

[3]  医师案头用药参考