胺碘酮盐酸盐的应用与合成方法

发布日期:2023/1/18 8:55:52

胺碘酮盐酸盐, 商品名可达龙, 其化学名为2-丁基-3-苯并呋喃基4-[2- (二乙氨基) 乙氧基]-3, 5-二碘苯基甲酮盐酸盐, 是广谱的抗心律失常药物, 是以Ⅲ类药作用为主的心脏离子多通道阻滞剂, 兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ类抗心律失常药物的电生理作用。临床常用于治疗严重的心律失常。另外，胺碘酮盐酸盐还可影响甲状腺素代谢。胺碘酮盐酸盐毒性极小，静脉注射致死量是治疗剂量的10倍，口服致死剂量很大，所以毒性可忽略，因此，即使长期较大剂量的胺碘酮也是安全的。本品特点为半衰期长，从肠道吸收后，排泄很慢，停药后仍有16-34％滞留于体内，可维持最长达30-45天，这样病人服药次数少，治疗指数大，抗心律失常谱广。

胺碘酮盐酸盐的结构式

胺碘酮盐酸盐的合成方法

胺碘酮盐酸盐的经典合成路线存在较多的问题：1)傅克反应中氯化铝的使用，会产生很多的三废，处理费用较高；2)反应中间体不易从反应液中析出结晶，纯化收率较低。所以在当今环境对化学合成工艺要求日益增高的情况下，发展新的简单、高效、无污染、成本更低的绿色合成方法尤为有价值^[1]。

有发明首次使用苯并呋喃和醛的aldol反应代替已有路线中苯并呋喃和酰氯的傅克反应，只需要催化量Lewis酸的使用，不需要强酸性氯化铝的参与，反应条件更加温和，副产物少，易于后处理，三废大大减少；整个路线的操作简单，所用试剂都便宜易得、无毒害，非常适用于工业化生产。合成步骤如下：

把2-丁基苯并呋喃1(17.4g,100mmol)溶于1,2-二氯乙烷(120mL)中，加入无水三氯化铁(1.62g,10mmol)，然后加入对乙酰氧基苯甲醛(18.1g,110mmol)，80℃反应5小时。反应结束后，加入50mL水，搅拌30分钟，分出有机层，用20mL饱和碳酸氢钠溶液洗，溶液蒸干后得到粗产物，直接用于下步反应。

把以上粗产物溶于甲醇(200mL)，加入单质碘(81.3g,0.32mol)和氢氧化钠(24.0g,0.60mol)，65℃反应2小时。反应结束后，加入饱和亚硫酸钠(10mL)和稀盐酸(2M，10mL)洗涤，二氯甲烷萃取，有机层合并蒸干后，用二氯甲烷重结晶，得到中间体化合物共46.4g，两步收率85％。

把以上中间体化合物(46.4g,85mmol)溶于甲苯(450mL)，然后加入N,N-二乙基氯乙胺盐酸盐(19.1g,111mmol)、碳酸钾(21.8g,158mmol)和水(40mL)，回流反应10小时。反应结束后，有机层用水洗，用HCl/MeOH调节有机相pH＝1～2，然后蒸除大部分溶剂，放冷，析出盐酸胺碘酮51g，收率88％。