氟比洛芬酯的应用及制备

背景及概述^[1][2]

氟比洛芬酯是一种新型的非甾体类抗炎镇痛药，是氟比洛芬的前体药物，是SFDA批准的首家非甾体类靶向镇痛药物。氟比洛芬酯具有一定的亲脂性，其靶向作用和脂溶性的特征使其易于跨越细胞，进入人体后可以靶向聚集在手术切口及炎症部位，在羧基酯酶作用下迅速水解生成氟比洛芬，通过在脊髓和外周抑制环氧化酶(COX)减少前列腺素合成，同时减少感觉神经纤维对伤害性刺激的敏感性升高痛阈值从而发挥超前镇痛作用 。研究发现，环氧化酶抑制剂的超前使用可以消除起效前的潜伏期，使之成为超前镇痛的理想药物，氟比洛芬酯还可减少组织中免疫反应介质缓激肽的升高水平。近年来已广泛应用于临床炎症性疼痛、癌痛及术后疼痛的治疗。

用法用量^[3]

通常成人每次静脉给予氟比洛芬酯50 mg，尽可能缓慢给药 (1分钟以上)，根据需要使用镇痛泵，必要时可重复应用，并根据年龄、症状适当增减用量。一般情况下，本品应在不能口服药物或口服药物效果不理想时应用。

应用^[1]

氟比洛芬酯注射液作为一种新型的非甾类消炎镇痛药，因其独有的靶向镇痛技术，已在临床上广泛应用于门诊短小手术、围术期镇痛、癌性疼痛的治疗，而且大量的临床资料也证实了其在临床应用中的价值。

1.氟比洛芬酯在门诊手术中的应用

肩关节脱位手法复位在门诊较常见，以往在患者清醒时采取手法复位，常因恐惧、剧烈疼痛及肌肉紧张致使手法复位比较困难甚至失败。氟比洛芬酯联合丙泊酚用于肩关节脱位手法复位具有良好的术中麻醉及术后镇痛效果、呼吸抑制轻、术后镇时间长，是一种较为安全有效的配伍方法，对于门诊小手术具有临床应用价值。

2. 氟比洛芬酯在围术期的应用

1）氟比洛芬酯用于超前镇痛：超前镇痛概念最早由Crile(提出，即在疼痛发作之前进行镇痛，是指在手术过程中应用麻醉药物减少伤害性刺激传入导致的外周和中枢敏感化，以减轻术后急、慢性疼痛的发生，减少镇痛药用量。研究证实，氟比洛芬在手术切皮前15 min 静注100 mg，可降低围术期前腺素E2( PGE2) 、肿瘤坏死因子- α( TNF -α) 和白细胞介素-6( IL-6) 等伤害性介质的产生，减轻了中枢和外周的敏感化，产生确切的超前镇痛的效应。

2) 氟比洛芬酯在全麻患者拔管前的应用

全麻患者苏醒期由于伤口疼痛、留置导尿管引发的不适感以及麻醉药物残留等各种不良刺激，患者常出现意识模糊、躁动等不良反应，影响全麻苏醒期的质量。氟比洛芬酯具有抗炎、解热、靶向镇痛作用。其机制是抑制环氧化酶，减少或阻断前列腺素的合成从而实现其抗炎作用，氟比洛芬酯起效快，作用时间长且不会通过血脑屏障，没有中枢抑制作用，不抑制呼吸，不影响麻醉深度及术后苏醒。

3) 氟比洛芬酯用于术后镇痛

术后疼痛是患者术后反应，特别是术后12 h 内疼痛最明显，随后逐渐减轻，术后疼痛可增加手术应激反应以及自主神经反射，加重肠麻痹、恶心、呕吐等，导致器官功能障碍，延长患者术后康复时间，延长住院时间。加速康复外科( EＲAS) 提倡更好的麻醉管理和多模式镇痛方式以减轻围术期应激、疼痛等不良反应，达到促进康复的目的。氟比洛芬酯注射液作为一种新型的非甾类消炎镇痛药，能够选择性地抑制环氧化酶-1(COX -Ⅰ) 和环氧化酶- 2 ( COX-Ⅱ) ，由于其独有的结构及药理、药效学特点，可以将药物靶向运送至肌体炎症、损伤、肿瘤等部位而发挥疗效，大大提高了镇痛效率，减少了不良反应，目前已普遍应用于手术超前镇痛和术后镇痛中。

3. 氟比洛芬酯用于肿瘤患者

治疗肿瘤骨转移所致的疼痛因常伴有炎性疼痛和神经病理性疼痛等特点，所以较一般性癌痛更为复杂，临床上单用阿片类药物往往不能得到满意的镇痛效果，但若只加大阿片类的使用剂量又容易产生便秘、恶心呕吐腹胀等不良反应而严重影响肿瘤晚期患者的依从性和镇痛效果。有研究显示，氟比洛芬酯联合盐酸羟考酮缓释片治疗肿瘤中重度骨转移疼痛，其不仅止痛效果好，不良反应轻，且较单独应用羟考酮缓释片能明显缓解患者的抑郁和焦虑情绪，提高患者的生活质量，值得在临床广泛应用。

药理作用 ^[1]

氟比洛芬酯脂微球注射液的药物传递以脂质微球为药物载体，将氟比洛芬酯包裹在脂微球里面的新型制剂，是目前唯一可用于静脉注射的非类固醇制剂，氟比洛芬作为氟比洛芬酯前体，难溶于水，氟比洛芬酯化后即是氟比洛芬酯，有非常强的亲脂性，用特殊工艺制成脂质微球。

氟比洛芬酯是一种新的非甾体抗炎镇痛药，是新一代非选择性环氧酶( COX) 抑制剂，是以脂微球为药物载体的NSAIDS 类药物，氟比洛芬酯脂微球注射液的特点主要有以下几方面: 具有很强的靶向性。可以将包裹的药物运送到病发部位发挥疗效；可以控制药物的释放，使药物的作用时间延长，减少药物的使用剂量，降低不良反应的发生率；易于跨越细胞膜，加快药物的吸收，缩短药物起效时间；可以用于静脉注射，避免了口服给药对消化道黏膜的损伤。但其镇痛作用具有封顶效应，其在体内靶向分布到炎症、创伤及肿瘤部位后，在羟基酯酶的作用下水解成氟比洛芬抑制前列腺素的合成而发挥镇痛作用，能有效地抑制急性疼痛，可以靶向作用于肿瘤细胞、手术伤口和血管损伤的位置.氟比洛芬酯注射液是基于药物传递系统开发的脂微球( LM) 制剂，具有一定的靶向性，优先分布于炎症和损伤组织，因此该制剂可以有效地提高疗效，降低不良反应。氟比洛芬酯注射液以脂微球作为药物载体，包封在脂微球中的药物进入体内后存在释放的过程，同时氟比洛芬酯作为一种酯类前药，需要通过血浆中羧酸酯酶( CES) 的代谢才能形成活性代谢物氟比洛芬而发挥药效。

药代动力学^[3]

健康男子静脉内单次给予本品5 ml(50 mg)，氟比洛芬酯在5分钟内 全部水解为氟比洛芬，6～7分钟后氟比洛芬血中浓度达到最高(8.9 μg/ ml)，t_1/2为5.8小时。用药24小时后，本品约50%从尿中排出，主要代谢 产物为2-(4′-羧基-2-氟-4-联苯基)丙酸及其聚合物。

制备 ^[2]

一种氟比洛芬酯制备方法，该方法包括下列步骤：

1）将邻氟苯胺在1,3‑二溴‑5,5‑二甲基海因（DBDMH）的作用下的到 4‑溴‑2‑氟苯胺（化合物3），反应如下：

反应采用的溶剂优选N,N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜、N,N‑二甲基乙酰胺、乙腈、中的一种或一种以上的混合物，更优选N,N‑二甲基甲酰胺。本反应中DBDMH溶液向反应中滴加的温度需要控制在‑30℃~‑10℃ 之间优选‑25℃~‑20℃。

2）化合物3在催化剂及亚硝酸钠的作用下，与苯缩合生成4‑溴‑2‑氟联苯（化合物4），反应如下：

反应中加入的酸优选二氯乙酸、三氯乙酸、甲磺酸、冰醋酸，更优选冰醋酸。本反应中所用物料比为：亚硝酸钠：化合物3=1:1至4:1之间 ，优选2:1。加料过程为先加入亚硝酸钠、水、苯的混合溶液，于65℃~70℃剧烈搅拌。然后 滴加化合物3、冰醋酸、苯的混合溶液，滴加完成后继续加热至反应结束。

3）氟比洛芬酯粗品经过分子蒸馏，得到氟比洛芬酯终产品。

该纯化方法中氟比洛芬酯粗品经过两次分子蒸馏。次蒸馏蒸馏体系的真空压力为3.5~5.0mbar，循环油浴的温度为80℃~85℃，刮膜器转速为300r/min，样品滴加入分子蒸馏仪速度为25~30ml/min，收集重组分样品进行二次蒸馏。第二次蒸馏蒸馏体系真空压力为0.05~0.20m bar，循环油浴的温度为140℃~145℃，刮膜器转速为400r/min，样品滴加入分子蒸馏仪速度为20~23ml/min，收集到的轻组分样品即为氟比洛芬酯终产品。

主要参考资料

[1] 氟比洛芬酯的药理及临床应用进展

[2] CN201210574448.5 一种氟比洛芬酯的制备方法

[3] 临床实用药物手册