氟比洛芬酯在多模式镇痛中的应用

现代疼痛基础理论的发展，促进了临床疼痛治疗由过去的单一模式进展到多模式镇痛(muhimodal analgesia，MMA)，在提高镇痛效率的同时减少了治疗带来的副作用。广义的MMA是指联合运用多种不同作用机制的镇痛药物或多种镇痛方法，针对不同靶位和不同时相，基于疼痛的发生机制进行镇痛。MMA降低了以往单一药物或单一疗法引起的镇痛效果不足和副作用的发生率。

目前在临床上MMA主要通过联合应用抑制外周疼痛信号的非甾体类抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)和区域阻滞，以及能减弱中枢神经系统(centralnervous system，CNS)疼痛信号转导的阿片类药物而实现的。NSAIDs在MMA中扮演了越来越重要的角色，以下就目前围手术期使用较广泛的NSAIDs药物氟比洛芬酯在超前镇痛、多种药物联合镇痛和靶向镇痛3个方面，分别阐述其在MMA中的应用和研究进展。

在20世纪初期，美国外科医师Crile等发现，在外科手术切皮前，阻滞疼痛传导可有效降低术后的病死率，由此提出了超前镇痛，即“关于在疼痛发作之前进行镇痛”的概念。

现在一般认为的超前镇痛是指在伤害性刺激作用于人体前所采取的一种预止措施，其目的是为了有效防止外周或中枢神经的敏感化，以此来减少或消除由于伤害所引起的疼痛感。

研究表明，NSAIDs主要通过抑制环氧化酶(cyclooxygenase，COX)减少前列素的产生发挥消炎、镇痛等药理作用，而对于机体内已经产生的前列腺素并无拮抗作用，因此NSAIDs必须在刺激性伤害产生之前开始使用，使其充分作用于外周和脊髓等靶部位，抑制COX-2的表达，减轻炎症反应。尽管许多I临床研究报道发现，超前镇痛可有效减轻患者术后的疼痛并减少阿片类药物的用量和副作用，但是目前的临床试验对NSAIDs是否具有超前镇痛效应仍存在许多争议。

MMA中多种药物联合应用，最常见的就是NSAIDs和阿片类或曲马多的联合应用。

1.氟比洛芬酯联合曲马多

曲马多主要是通过抑制中枢单胺能物质的再摄取和刺激中枢阿片斗受体发挥镇痛作用。临床实践证实，曲马多镇痛作用明显、瘾性小、作用时间长。对患者的呼吸循环功能影响小。但临床报道显示，术后单独使用曲马多镇痛，可导致恶心、呕吐、嗜睡、皮肤瘙痒等副作用，最常见的症状恶心与呕吐的发生率分别高达25．9％和17％。而静脉注射氟比洛芬酯联合曲马多，可在保证安全性和良好镇痛效果的同时减少曲马多用量，从而可有效减少临床副作用的发生率。因此，采用氟比洛芬酯联合曲马多镇痛，具有安全、简单、有效等优点。

2.氟比洛芬酯联合阿片类

NSAIDs镇痛有封顶效应，对于大手术单独应用通常不能达到良好镇痛，主要发挥其节阿片作用；但其对骨关节、软组织损伤造成的运动痛(前列腺素E2表达显著增高)有良好效应，因而NSAIDs在许多情况下成为术后镇痛的基本或基础用药。

冯艳平等研究结果显示，氟比洛芬酯联合芬太尼较单独应用芬太尼行经患者自控静脉镇痛可更好地抑制术后应激反应，改善患者细胞免疫功能，降低芬太尼用量；而术前术后都使用氟比洛芬酯的效果优于单纯术后应用氟比洛芬酯。张旭彤等关于氟比洛芬酯超前镇痛效果的Meta分析结果显示，阿片类药物对延髓呕吐中枢化学感受器的兴奋作用及对骶髓副交感神经有抑制作用，可致恶心、呕吐及尿潴留等副作用，严重者可致呼吸抑制、心动过缓、体位性低血压休克等并发症，而氟比洛芬酯无此不良特征并具有良好的镇痛效果。

氟比洛芬酯是一种以脂微球为药物载体的NSAIDs。其靶向作用的机制可能是：手术创口处血管内壁因损伤导致粗糙，炎性物质大量合成、释放，炎性病变导致血管内皮细胞间隙扩大；脂微球属于被动靶向药物载体系统，包裹着氟比洛芬酯，使氟比洛芬酯在手术创伤组织及炎症部位聚集。吴刘萍等研究显示腹腔注射氟比洛芬酯能显著改善骨癌痛大鼠的痛行为。对大鼠的肝肾功能及凝血功能无影响。

陈雄刚等研究显示氟比洛芬酯在手术切口组织中具有一定的靶向分布。静脉注射较高剂量(16 mg／kg)的氟比洛芬酯时，大鼠正常肌肉组织中氟比洛芬酯的浓度显著升高。

氟比洛芬酯通过在脊髓和外周抑制COX减少前列腺素的合成，降低手术创伤引起的痛觉过敏状态。脂微球制剂有以下几点优于其他NSAIDs：①局部药物浓度高；②组织分布少，药物副作用小；③无中枢抑制作用，不影响处于麻醉状态患者的苏醒；④静脉给药无胃肠道反应；⑤联合其他镇痛药物使用，无配伍禁忌。氟比洛芬酯是NSAIDs的一种，NSIADs药物的主要副作用表现为对消化系统、血液系统、泌尿系统以及神经系统方面的影响。

日本报道对使用氟比洛芬酯镇痛的研究中，1 089例患者中只有2．9％出现副作用，且未发现患者出现黑便、呕血、肾功损害、血小板功能异常等临床表现。我们认为氟比洛芬酯用于术后镇痛，可操作性强，临床效果好，安全可靠，患者易接受。NSAIDs药物属于高血浆蛋白结合药，其结合率高达95％以上。因此两种NSAIDs药物联合应用属于禁忌，临床上应注意避免使用。

理想的MMA应该既能降低手术刺激所带来的应激和疼痛，同时也能提高患者满意度、减少术后并发症以减少在院治疗时间。理想的镇痛应该实现个体化、舒适化，根据患者不同的手术情况、身体情况以及对疼痛的敏感程度进行疼痛管理；对于临床麻醉医师来说，从众多的镇痛方法中挑选出一种方法去适合某一个患者很难，尤其要结合手术的类型、手术的方式、镇痛效果、副作用、禁忌证以及患者自身情况等诸多因素。

数据表明围术期使用MMA可明显减少术后镇痛药物的用量，降低并发症的发生，增强术后镇痛效果并减少住院时间。氟比洛芬脂通过抑制前列腺素的合成产生超前镇痛，脂微球技术的包裹使其具有了靶向镇痛的作用，联合其他镇痛药物无配伍禁忌、副作用小等优点，使其在MMA中占据重要地位，且可以在多时间点应用(如术前、术中、术后)。

综上所述，氟比洛芬酯在MMA中可以发挥重要作用，其在临床应用中前景广泛，值得我们继续探索和思考。