治疗失眠的新型药物-莱博雷生

莱博雷生，据报道，莱博雷生片（达卫眠）已于2023年1月16号在广州和睦家医院开出首张处方。这是“港澳药械通”政策下在大湾区落地的一款创新药物，这将使失眠患者拥有更多的治疗选择。莱博雷生是一种双重食欲素受体拮抗剂，用于治疗治疗以难以入睡和/或睡眠维持为特征的成人患者，那么，其的作用机制是什么？有效性、安全性、耐受性和戒断效应又如何？以下逸仙药师为大家介绍。

作用机制

食欲素是一种在下丘脑外侧区域产生的促进觉醒的神经肽，需要结合食欲素1和2受体发挥控制睡眠-觉醒状态的作用。如果夜间食欲素分泌过多，会导致觉醒系统过于强大，不能顺利切换成睡眠系统，就会出现失眠。如果能够抑制夜间食欲素的活性，就会减少觉醒信号、增加睡意、恢复正常睡眠节奏。莱博雷生正是通过阻断食欲素与食欲素1和2受体结合，抑制食欲素的促清醒作用，从而诱导生理性睡眠。

有效性

来自一项为期 12 个月的全球多中心、随机双盲、平行组的3 期临床试验结果显示：对于所有睡眠参数，在连续接受 12 个月治疗的受试者中，莱博雷生与安慰剂相比观察到的显著益处。在这项随机临床试验中，与唑吡坦相比，莱博雷生疗法显著改善了睡眠维持和缩短了下半夜觉醒时间。

英国牛津大学的学者在《柳叶刀》杂志发表了一篇系统综述和网状meta分析，纳入了1977年5月1日至2021年11月25日期间所有符合条件的镇静催眠药的随机对照试验（RCTs）研究，比较了30多种成人失眠障碍药物干预效果。综合疗效、可接受性、耐受性和安全性等方面，莱博雷生和右佐匹克隆整体表现。

安全性

莱博雷生在治疗成人失眠障碍的安全性在 2 项 3 期试验中得到证实。在超过 12 个月的治疗中，大多数不良反应为轻度/中度，相对常见的是鼻咽炎、嗜睡和头痛。但未观察到与其他常用于治疗失眠的药物相关的显著不良反应，例如认知和精神运动障碍以及复杂的睡眠相关行为。此外，给药后 8-9 小时对身体摇摆和驾驶技能的影响与安慰剂组没有差异，这表明第二天早上残留的影响很小，提示莱博雷生具有良好的耐受性。

戒断效应

在以上3期临床研究中，第 12 个月后突然停药并进行为期 2 周的研究结束随访。使用每日电子睡眠日记，患者报告（主观）睡眠终点（入睡潜伏期、入睡后醒来、睡眠效率和总睡眠时间）。使用苯二氮卓戒断症状问卷 (T-BWSQ) 来评估戒断症状。在第12个月时，莱博雷生的睡眠结果改善通常在整个2周的停药期间得以维持，因此，没有证据表明停用莱博雷生后会出现戒断症状。

莱博雷生在美国、日本、加拿大和澳大利亚等多个国家获批用于治疗成人失眠症。根据具有中枢神经系统活性和镇静作用的新化合物上市许可的要求，在上市前须评估莱博雷生的滥用可能性，其中包括三项非临床研究，均没有证据表明突然停药后会出现戒断症状，这表明莱博雷生不会引起身体依赖。因此莱博雷生已被美国缉毒局列入附表IV，表明其滥用风险较低。

但要注意的是，食欲素受体拮抗剂的残留效应和戒断效应也是相对而言，其长期用药的安全数据仍较为缺乏。FDA要求食欲素受体拮抗剂的说明书贴上关于次日残留效应、滥用可能性以及其他安全风险的警告标签。

与同类药物区别

食欲素受体拮抗剂，除了莱博雷生，此类药物还包括苏沃雷生、达利多雷生。莱博雷生具有与食欲素受体迅速结合和解离，对食欲素受体2阻断更强的特点，与苏沃雷生相比，其起效更快。研究显示，莱博雷生与苏沃雷生、达利多雷生相比在改善急性和慢性失眠方面效果更佳。而耐受性方面，10mg的莱博雷生对比20mg的苏沃雷生，潜在的嗜睡风险更大，耐受性较低。

国内药物研究进展

我国扬子江药业也有一款食欲素受体拮抗剂，即YZJ-1139。该药拥有吸收快速和半衰期适中的优势，可达到快速起效和次日残留效应低的效果，是国内首个完成临床Ⅱ期的食欲素受体拮抗剂。已公布的2期临床试验结果显示：YZJ-1139可剂量相关地改善睡眠效率，各剂量组均可以改善受试者睡眠效率至健康水平。而且，与安慰剂组相比，YZJ-1139未出现明显的中枢神经系统副作用，第二日残留效应低。目前，该药已在国内启动大型 3 期临床。

综上： 与其他失眠药物相比，莱博雷生可能提供一种改进的治疗选择，因为它在长期和广泛的结果测量方面都是有效的。重要的是，莱博雷生改善了入睡和睡眠维持的潜伏期，并且能够帮助经历清晨觉醒的人。

安全数据显示，莱博雷生对早晨警觉性或第二天功能的残留影响很小，并且患者能够在半夜对外部听觉刺激做出反应。总之，莱博雷生代表了一种新型、有效且耐受性良好的失眠症药物，尤其适用于无法忍受最常用的失眠处方药（如阿普唑仑、唑吡坦）相关不良反应的患者。