紫草素的基本结构与特点

紫草素是来源于我国传统中药植物——紫草科植物的一类具有萘醌结构的天然产物，临床常用于主治疮疡和皮肤炎等病症，且其具有显著而广泛的抗肿瘤活性，被誉为“继喜树碱和紫杉醇之后又一极具潜力的抗肿瘤天然产物”。紫草素因具有多重生物学活性和较高的药用价值，近年来一直被国内外关注。随着各项生物技术的迅速发展，研究者对其生物合成功能基因挖掘、分子结构修饰及其构效、作用机理等多个方面，均开展了较为广泛的研究。

紫草素的基本结构

紫草素是紫草科植物根部富含的，一类红色萘醌类化合物的统称，并不特指某一个化合物。其母核为5,8-二羟基-1,4-萘醌，并具羟基取代的异己烯基侧链。根据其旋光性不同，紫草素类化合物分为两种旋光异构体，即左旋紫草素(阿卡宁，S型，alkannin)与右旋紫草素(紫草宁，R型，shikonin)。

(1) 紫草宁、 (2) 乙酰紫草宁、 (3) 1-甲氧基乙酰紫草宁、 (4) 丙酰紫草宁、 (5) 异丁酰紫草宁

现代天然产物化学研究表明，紫草科植物中某些属根部所产紫草素类化合物多为阿卡宁类；而某些属主要合成紫草宁类化合物，阿卡宁类含量甚少；有些属植物则紫草宁类与阿卡宁类均能合成。值得注意的是，在紫草素类似物中，去氧紫草素和紫草烷的植物源较为广泛，原因可能是它们在紫草素的生物合成途径中作为紫草素合成的前体物质。

紫草素的结构修饰

如前文所述，紫草素因其显著而广泛的抗肿瘤活性引起国内外众多研究者的兴趣。然而，由于其多重靶向而导致的毒副作用较大和水溶性较差等缺陷，严重阻碍了其成为被临床应用的抗肿瘤药物。为了克服天然紫草素的以上缺陷，国内外研究者殚精竭虑,围绕紫草宁和阿卡宁两种结构，进行了大量的结构修饰工作。

其中，针对紫草宁类化合物的修饰工作占据此类研究的大部分，针对阿卡宁类化合物的修饰工作则相对较少。因此，下文将主要介绍研究者针对紫草宁类化合物的结构修饰工作。

紫草宁的母核结构为5,8-二羟基-1,4-萘醌,并具异己烯基侧链结构。母核萘醌环和支链羟基均是可修饰位点。因此，大部分的结构修饰工作均围绕着母核及其支链羟基展开。

1.针对异己烯基侧链进行修饰

针对异己烯基侧链的修饰聚焦于侧链上的活性羟基。报道较多的是对羟基进行酰化或环化后，合成的系列化合物，如苯乙酰紫草宁类似物、呋喃甲酸紫草宁酯、苯磺酰胺紫草宁类似物等，具有不同的抗肿瘤靶点，但均具有良好的抗肿瘤活性。值得一提的是,其中吲哚酰基紫草宁衍生物不仅具有显著抗肿瘤活性,还具有良好的抗病毒作用,对人手足口病毒EV71和流感病毒H1N1均具有显著抑制作用。

2.针对萘醌环进行修饰

与支链羟基相比,萘醌环上的羟基活性不强，因此单独针对紫草宁的萘醌环进行结构修饰的研究也比较少。较有代表性的成果是一研究团队合成的萘醌衍生物(3a)可通过靶向抑制硫氧还蛋白还原酶(TrxR)发挥抗肿瘤作用。另一研究团队合成的萘醌衍生物(3b，3c)可靶向抑制蛋白激酶B(Akt)发挥抗肿瘤活性。

3.针对侧链和萘醌环同时进行修饰

在针对紫草宁侧链和萘醌环的同时修饰方面,主要是在原有化合物基础上的不断改性。从2010~2014年，研究者报道了对萘醌环上的羟基、羰基进行甲基化修饰，并对支链羟基同时进行酰基化修饰(2a，2b，2c)，以提高紫草素的抗肿瘤活性。从2014年开始，研究者将针对萘醌环的结构修饰策略由原先简单的甲基化修饰变成羟肟结构修饰，得到的紫草宁肟(2d)显著提高了紫草宁的肿瘤靶向性， 降低了毒副作用。继续不断对该结构进行优化，得到的含硫的紫草宁肟(2e)具有更强的抗肿瘤活性和更低的毒副作用，但具体的分子机制尚未见报道。

此外，一些研究团队对紫草宁的糖基化修饰所得的系列化合物,也可选择性杀伤肿瘤细胞。