乙酰半胱氨酸的药理作用与临床应用

背景及概述

乙酰半胱氨酸(N － acetylcysteine，NAC)是半胱氨酸(L － Cyste-ine，Cys)的N－乙酰化衍生物，是谷胱甘肽的前体。NAC具有抗氧化、抗炎、扩张微血管、保护 DNA 分子等药理作用，临床上可用于多种适应症，包括溶解黏痰、解救对乙酰氨基酚中毒、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、高氧引起的肺损伤、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。本文对 NAC 已有的研究予以综述，以期为 NAC 在多种疾病中的应用研究提供参考。

图1 乙酰半胱氨酸结构式

药理作用

抗氧化作用

乙酰半胱氨酸作为硫醇化合物可直接与自由基和非自由基氧化剂反应。作为抗氧化剂，其对氧化剂的反应速度应显著高于内源性抗氧化剂。GSH 的合成是由谷氨酸和 Cys 通过连接酶合成中间体，再将甘氨酸通过 GSH 合成酶连接到中间体的 C 端，前一个反应是 GSH 合成的限速步骤，因此NAC 作为 Cys 的前体，是限制 GSH 合成的重要因素。GSH 是大量解毒细胞酶的底物或辅助因子，如谷胱甘肽还原酶、过氧化物酶以及谷胱甘肽转移酶等。同时，GSH 还可以对抗二价氧醛的毒性，在脂质氧化过程中会代谢产生乙醛、乙二醛等二价氧醛，二价氧醛可与蛋白质、脂类和核酸的亲核位点结合产生高级糖基化产物，这些产物会产生炎症和促纤维化反应。

抗炎作用

乙酰半胱氨酸可以限制免疫增殖初始阶段的细胞因子释放，降低血液透析或脓毒性休克患者的 TNF － α、IL －6和 IL －1β。在动物模型中，NAC 可减少促炎细胞因子的释放并调节脂多糖诱导的炎症标志物。研究表明，NAC 可直接抑制26S 蛋白酶体，并影响其降解的其他分子的表达，同时 NAC 还能抑制 IKK 的活性，因此NAC 的抗炎作用可能与降低 NF －κB 的活性有关。

扩张微血管作用

乙酰半胱氨酸可激活体内环鸟苷酶，升高血浆环鸟苷酸(cGMP)水平，故能作为一氧化氮(NO)分子载体并增加体内 NO 的生物利用度，发挥 NO 生理效应，促进微血管扩张，增加血液对组织氧输送和释放，纠正组织缺氧，防止细胞坏死。NAC 可通过抑制 NO 合成酶扩张小动脉，从而显著降低动脉高压。NAC 可抑制血小板凝集，防止粘连，同时对内毒素及其导致肝非实质细胞释放的细胞因子具有抑制作用。

临床应用

对乙酰氨基酚中毒

对乙酰氨基酚是临床常用的解热镇痛药，其药物不良反应是代谢后会形成亲电代谢物 N － 乙酰对苯醌亚胺(NAPQI)，在 GSH 耗尽的情况下，NAPQI 会与成瘾蛋白质反应形成化合物，引起细胞损伤或免疫反应。而 NAC 治疗对乙酰氨基酚中毒是通过补充肝内GSH 发挥作用，NAC 在酰基转移酶Ⅰ的作用下转换成Cys，加快 GSH 的合成。GSH 可以中和 NAPQI，解除对乙酰氨基酚中毒。

黏液溶解剂

黏液是一种正常的气道液，可防止气道表面脱水，保护气道免受侵害。炎症的分泌物叫做痰，痰中含有炎症细胞的产物及细菌。黏液通常通过纤毛运动来清除，当出现分泌物滞留并伴有纤毛上皮炎症损害时，则需要通过咳嗽来清除。NAC 用作黏液溶解剂的作用机制是 －SH 可使痰液中连接糖蛋白肽链的 － S － S 断裂，使其变成小分子肽链并液化，同时还能使痰液中的 DNA 纤维断裂，降低痰液的黏滞性，从而易于咳出。NAC 还能刺激呼吸道纤毛运动，增加黏膜纤毛清除功能。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)

NAC 能有效恢复 COPD 细胞氧化/抗氧化平衡，降低炎症反应强度，减少 COPD 的急性加重。吸烟是引起 COPD 的常见因素，可使白细胞介素(IL) － 4 升高，干扰素 γ(IFN － γ)降低，IL 升高表明炎症反应较强，IFN － γ 可促进细胞介导的细胞毒反应，降低则表明机体对病原体的清除能力降低，这也是 COPD 患者易反复发生肺部感染的原因之一。NAC 干预可使患者 IFN － γ 升高，IL －8 降低，提高机体的抗感染能力，减少恶化加重次数。研究显示 NAC 低剂量能够降低 COPD 恶化的风险，高剂量对慢性支气管炎患者和COPD 确诊患者均有效。早期即Ⅰ ～ Ⅱ期 COPD是治疗的黄金期，长期使用 NAC 治疗可降低早期COPD 患者患者的急性加重率，改善其肺功能和生活质量，是预防重度 COPD 的潜在途径。

肺间质纤维化(IPF)

IPF 是一种进行性的肺间质纤维化炎症，临床目前主要用单一药物治疗，并未考虑到联合给药。NAC对氧化应激负荷较高的 IPF 患者具有潜在的治疗作用。SHI 等将吡非尼酮(免疫抑制剂，抗纤维化，抗炎)、尼达尼布(酪氨酸激酶抑制剂)以及 NAC(抗氧化，抗炎)联合治疗 IPF，发现这种方法可以优化治疗效果，减少药物的剂量，降低药物不良反应发生率。

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)

ARDS 是由多因素引起的急性呼吸衰竭，表现为顽固性低血氧症。氧化损伤的主要原因是缺乏 GSH，而 NAC 可以补偿 GSH，因此可在治疗 ARDS 上发挥重要的作用。研究表明，NAC 对 ARDS 患者具有治疗保护作用，NAC 可使患者 GSH 含量显著上升，改善全身氧化损伤，降低患者对机械通气的需求。同时，NAC 还可降低人肺胚胎成纤维细胞的胶原含量，增加GSH 含量，表明 NAC 可抑制 ARDS 患者的氧化损伤和肺纤维化。

讨论

乙酰半胱氨酸可作为各种代谢紊乱的 GSH 缺乏症的安全解毒剂。NAC 可提高体内 GSH 含量，清除体内自由基，具有直接和间接抗氧化作用，还可以抑制炎症因子释放，发挥抗炎作用，因此 NAC 在保护细胞免受氧化应激和炎症等方面起着重要作用。NAC 可以对心、肺、胃肠、肝及肾等组织器官产生广泛的作用。与常规制剂相比，NAC 新型制剂具有更高的生物利用度和更低的药物不良反应发生率。

参考文献

［1］ ALDINI G，ALTOMARE A，BARON G，et al. N － Acetylcysteine as an antioxidant and disulphide breaking agent: the reasons why［J］. Free Radic Res，2018，52(7):751 －762