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乙酰半胱氨酸主要应用是什么

发布日期:2020/10/23 9:04:26

【背景及概述】[1][2]

N-乙酰半胱氨酸(N -Acetylcysteine ,NAC)是L-半胱氨酸加上乙酰基形成的,乙酰半胱氨酸基酸最初归为祛痰药类中黏液溶解药,现研究表明乙酰半胱氨酸不仅仅是一种黏液溶解药,其具有多种生物活性。乙酰半胱氨酸外观为白色结晶性粉末;有类似蒜的臭气,味酸;有引湿性。其化学名称为N-乙酰基-L-半胱氨酸,分子式为C5H9NO3S,相对分子质量为163.20。30 年来,作为一种粘液溶解剂应用于多种呼吸系统疾病。其后又发现乙酰半胱氨酸 具有肝脏细胞的保护作用而用于治疗醋氨酚中毒所致的肝脏毒性损伤,现在已是治疗醋氨酚中毒的重要药物。最近大量的研究发现乙酰半胱氨酸 在如艾滋病、癌症、药物及重金属中毒、心脏病,帕金森病以及吸烟损害等方面具有广泛的作用,其作用机制也十分复杂。经国内外的多年研究证实,口服乙酰半胱氨酸在临床应用上具有极大的价值,使这一老药焕发出新的生机。同时乙酰半胱氨酸注射剂的应用也扩大了其使用范围。乙酰半胱氨酸不仅可直接与-OH 、HOCl 作用,使其失去毒性;还可作为前体在体内转化成谷胱甘肽,通过谷胱甘肽发挥抗氧化作用;也可以化学结合NO 以稳定其结构,可增加NO 合成酶的表达从而促进NO 的合成。因此,与此有关的乙酰半胱氨酸新的临床用途不断发现证实并应用到临床。研究发现合用N-乙酰半胱氨酸和牛磺酸对实验性糖尿病大鼠具有较好的抗氧化作用。相信随着研究的深入,会有更多新的发现,乙酰半胱氨酸将会更引人注目。

【制剂】[2]

1.吸入气雾剂

乙酰半胱氨酸最初上市的制剂是吸入气雾剂,包装形式为瓶装液体或瓶装固体粉末。中国药典收载乙酰半胱氨酸喷雾剂,包装形式为瓶装固体粉末。美国药典收载的为乙酰半胱氨酸溶液剂。

2.滴眼液

乙酰半胱氨酸滴眼液国内外均有。在国外除有人用的外,还有动物用的滴眼液。

3.口服制剂

乙酰半胱氨酸由于口服生物利用度低而最初认为口服无效,经多年的临床研究表明口服乙酰半胱氨酸与吸入同样有效。国外上市有片剂、咀嚼片、锭剂、泡腾片、糖浆剂、口服液、颗粒剂。在国内,笔者于20 世纪90 年代首先开发乙酰胱氨酸口服胶囊剂,并获得生产批件。目前除国内有进口乙酰半胱氨酸口服泡腾片及颗粒剂,国家食品药品监督管理局(SFDA)收审的乙酰半胱氨酸口服制剂有颗粒剂、分散片、泡腾颗粒、咀嚼片及普通片。

4.注射剂

乙酰半胱氨酸注射剂国外只有水针;国内也有水针上市,但SFDA 收审的有注射用乙酰半胱氨酸和乙酰半胱氨酸葡萄糖注射剂。

5.外用霜剂

乙酰半胱氨酸单独作为外用霜剂,目前国内外均未见上市报道,但乙酰半胱氨酸作为化妆品的成份在国外有研究。

6. 鼻腔制剂

国外上市有复方乙酰半胱氨酸滴鼻剂;国内未见此方面的制剂研究。乙酰半胱氨酸和血管收缩药一起合用于鼻腔制剂,在快速减轻鼻充血时,可以显著降低鼻腔堵塞,提高通气量。

【应用】[2]

1.吸入气雾剂

乙酰半胱氨酸的祛痰作用由于其化学结构中的巯基可使痰液中黏蛋白的双硫键断裂,降低痰液的黏度;对脱氧核核酸纤维也有裂解作用。所以无论对白色黏痰或脓性粘都有溶解作用,使痰容易咳出。临床用于急、慢性支气管炎等咳嗽有黏痰而不易咳出的患者。

2.眼用制剂

乙酰半胱氨酸滴眼液适用于治疗点状角膜炎、单纯疱疹性角膜炎、细胞性角膜溃疡和碱性化学烧伤等。乙酰半胱氨酸动物用滴眼液试验证明:乙酰半胱氨酸作为胶原酶阻碍剂,3%滴眼液对犬创伤性角膜炎、角膜溃疡及干性角结膜炎具有显著疗效。

3.口服制剂

乙酰半胱氨酸经国外大量临床研究后,证实其口服同样具有良好的祛痰作用,并适合用于儿童。意大利上市乙酰半胱氨酸口服颗粒剂和泡腾片,临床主要治疗因浓稠的黏液分泌物过多引起的呼吸、咳痰困难;中国香港上市乙酰半胱氨酸锭剂的适应证为治疗伴有黏稠分泌物的呼吸道疾病,例如急性、慢性支气管炎、喉炎、气管炎、鼻窦炎、流行性感冒引致的黏膜炎等;美国上市乙酰半胱氨酸口服液的适应证为急、慢性支气管炎及其恶化症状、肺气肿、(胰管)黏液物阻塞症、支气管扩张等引起的黏液稠厚、咳痰不利等。国内上市口服乙酰半胱氨酸胶囊曾在湖北省人民医院等多家医院进行了临床研究,结果表明口服乙酰半胱氨酸胶囊祛痰镇咳效果良好,副作用极小。

4. 注射剂

乙酰半胱氨酸注射剂肌肉和静脉均可使用,乙酰半胱氨酸注射剂临床最初不仅用于镇咳化痰,还用于乙酰氨基酚的中毒治疗。试验研究证实静脉注射乙酰半胱氨酸用于对乙酰氨基酚中毒非常有效,而且无副作用。从作用机制全面阐述静脉注射乙酰半胱氨酸用于治疗对乙酰氨基酚中毒,并证实口服乙酰半胱氨酸也可有效用于治疗对乙酰氨基酚中毒。乙酰半胱氨酸注射剂除具备口服制剂的临床应用范围外,还可用于更广范围的临床治疗。据报道给予轻度至中度急性肺损伤的32 名患者静脉注射乙酰半胱氨酸,连续3d,发现死亡率明显减少,而且可增加全身氧气的供给,减少ICU 住院患者使用呼吸器辅助呼吸的天数。Soren 在一项前瞻性、随机、安慰剂对照研究中,给予急性呼吸窘迫综合征患者注射乙酰半胱氨酸,连续6 d,乙酰半胱氨酸组可明显增加急性呼吸窘迫综合征患者非纤维的呼吸性,还可提高肺交换率。

【药理作用及作用机制】 [3]

1.乙酰半胱氨酸可提高机体内的谷胱甘肽含量

谷胱甘肽(glutathion ,GSH)是由谷氨酸,半胱氨酸和甘氨酸结合而成的三肽,半胱氨酸上的巯基是其活性基团,GSH 具有解毒、抗氧化等多种重要功能。乙酰半胱氨酸 作为小分子物质,易于进入细胞,脱乙酰基后成为GSH 合成的前体,促进GSH 的合成,提高组织内GSH 含量,增强组织的抗自由基及药物和毒物损伤能力。体内和体外的实验证据均提示乙酰半胱氨酸 能提高细胞内GSH 的生物合成。体外实验证实细胞在含有乙酰半胱氨酸 的生长介质中有很强的摄取胱氨酸的能力,并很快利用其在细胞内进行GSH的生物合成。体内试实验中发现乙酰半胱氨酸 能提高红细胞、肝脏组织和肺组织中细胞内的GSH水平。乙酰半胱氨酸 提高体内GSH 含量的作用可以解释其在多种疾病过程中的保护作用。

2.乙酰半胱氨酸具有直接抗过氧化损伤的作用

自由基损伤是自由基产生和清除失衡的结果,体内的巯基氧化还原是维持细胞的氧化还原稳态,抗过氧化损伤的重要机制。乙酰半胱氨酸 可能通过巯基的直接抗过氧化发挥其药理作用。 乙酰半胱氨酸可以通过其还原性巯基,直接捕获未成对电子,阻遏超氧阴离子的生成,还原型巯基作为谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)的底物,清除具有组织损伤能力的羟自由基和脂肪酰羟基过氧化物。还原型巯基作为巯基转移酶的底物,还原氧化型巯基,维持蛋白质功能,还原性巯基还通过参与氧化应激基因表达的调控等机制发挥其抗过氧化损伤的作用。

3.乙酰半胱氨酸对一氧化氮的产生及其合酶活性的影响

乙酰半胱氨酸通过提高内源性血管扩张剂NO 水平及增加可溶性鸟苷酸环化酶系统活性而在急性肝衰竭中表现出良好的血液动力学活性。另一方面,乙酰半胱氨酸 可以通过抑制iNOS 而抑制NO 的产生,有实验评估了给予乙酰半胱氨酸 对于由iNOS 产生的NO 的作用,实验大鼠在腹腔注射了2 mg/100 g 的脂多糖后产生了大量的NO ,这个机制与乙酰半胱氨酸 对iNOS 的蛋白表达抑制作用有关。另外,乙酰半胱氨酸 还可以通过抑制NF-κB 的活性来减少NO 的产生对机体造成的损害。

4.乙酰半胱氨酸 对NF -κB的影响

乙酰半胱氨酸能以剂量依赖的方式抑制TNF-α刺激气道上皮细胞激NF-κB 。活化的NF -κB 可单独或与其它转录因子协同参与对如TNF -α、IL -1 、IL -6 、IL-8 、IL-2 和血管细胞黏附分子-1(VCAM -1)、内皮细胞黏附分子-1(ECAM -1)、ICAM -1等介质的基因表达。乙酰半胱氨酸 对机体调控的这个重要机制也被大量的实验所证明。

5.乙酰半胱氨酸 与核酸分子的损害

乙酰半胱氨酸通过对基因毒性的保护和维护DNA 不受损害而对机体产生保护作用。近年来的研究表明乙酰半胱氨酸 对DNA 的保护可能主要通过以下途径得以实现:(1)烷化剂可以使DNA 发生各种类型的损伤。而乙酰半胱氨酸 可以直接和烷化剂结合,使得烷化剂对DNA 的损害减弱。(2)过氧化物会造成DNA 损伤,能产生胸腺嘧啶乙二醇、羟甲基尿嘧啶等碱基修饰物,还可能引起DNA 单链断裂等损伤。乙酰半胱氨酸 清除活性氧,抑制环氧合酶COX-1 及COX-2 的活性,还抑制炎症和病毒感染引起的脂质过氧化反应。(3)乙酰半胱氨酸 可以抑制与DNA 修复相关的自然突变。修正DNA的去甲基化。保护核酶如PARP 及提高对受损DNA 的修复。(4)乙酰半胱氨酸 可以抑制诱导突变和DNA 的损坏,并且能耐抑制化学诱导细胞转化。

6.其他作用

乙酰半胱氨酸 在细胞坏死与凋亡的过程中也可以发挥重要作用。乙酰半胱氨酸和GSH均可以对抗硫芥引起的细胞坏死,也可以对抗硫芥引起的细胞凋亡,但是当细胞发生坏死时乙酰半胱氨酸 和GSH 都只能起暂时的保护作用,而不能帮助细胞最终逃脱死亡的命运。而且乙酰半胱氨酸 对凋亡的保护效果好于GSH这提示乙酰半胱氨酸 具有多种对凋亡细胞的保护机理。

【药代动力学】[4]

片剂口服后在小肠迅速吸收,约1-2小时血药浓度达峰。在进入血循环前很大部分在小肠粘膜及肠腔内去乙酰化,部分在肝内代谢,主要代谢产物为半胱氨酸和无机硫酸盐。口服生物利用度为6%~10%,Cmax、Tmax及生物利用度均呈剂量依赖性增高。本品的分布容积(Vd)为0.33~0.47L/kg,血浆蛋白结合率约为50%,30%经肾脏消除,肾清除率为0.19~0.21L/h/kg,近70%经非肾途径排泄,但仅有3%原药经粪便排泄。血浆半衰期约为2h。

不良反应】[4]

口服偶尔发生恶心、呕吐、上腹部不适、腹泻、咳嗽等不良反应,一般减量或停药即缓解。罕见皮疹和支气管痉挛等过敏反应。

【注意事项】[4]

​1. 支气管哮喘患者慎用,如使用在治疗期间应密切观察病情,如有支气管痉挛发生应立即终止治疗。
    
2. 有消化道溃疡病史者慎用。
   
3. 本品与铁、铜等金属及橡胶、氧气、氧化物接触可发生不可逆性结合而失效,应避免接触。
    
4. 肝功能不全患者本品血药浓度增高、消除t1/2延长,应适当减量。

【药物相互作用】[4]

 1. 应避免与酸性较强药物合用,后者可使本品作用明显降低。

2. 不可与活性炭同服,同服时本品54.6%~96.2%被活性炭吸附。

3.本品能降低青霉素、头孢菌素、四环素等的药效,不宜混合或同服,必要时可间隔4小时交替使用。

4.本品与碘化油、糜蛋白酶、胰蛋白酶配伍禁忌。

5.本品能增加金制剂的排泄。

6.本品可与支气管扩张剂和血管收缩剂等药物合用。

7.如正在服用其它药品,使用本品前请向医生或药师咨询。

【主要参考资料】

N-乙酰半胱氨酸的研究及临床应用新进展

乙酰半胱氨酸制剂与临床应用研究进展

N -乙酰半胱氨酸的药理作用机制研究进展

N -乙酰半胱氨酸片剂说明书