半合成喜树碱类衍生药物——鲁比特康

概述

鲁比特康又名9-硝基喜树碱，是半合成喜树碱类衍生物，具有强大的抗肿瘤和抗病毒特性，是抗肿瘤药物领域的研究热点之一。其抗肿瘤作用机制与抑制DNA合成的拓扑异构酶Ⅰ(topoisomerase Ⅰ)有关。从动物试验，体内和体外试验及临床试验上看，它对于多种瘤包括肺癌，胰腺癌，卵巢癌，肝癌，黑素瘤，结肠癌，白血病均有较高的活性，特别是用于晚期胰腺癌治疗^[1-2]。

生产方法

以喜树碱为原料，经氧化得N-氧化喜树碱，硝化N-氧化喜树碱得9-硝基-N-氧化喜树碱，二氧六环回流浓缩得鲁比特康粗品，重结晶得可鲁比特康纯品。该生产方法以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱后再进行硝化，而使终产物中鲁比特康亦为主要产物，改变原有方法中12-硝基喜树碱始终为主要产物的情况。综合来讲，该方法可提高鲁比特康产品收率，产品的最终收率可达50%以上，且产品纯度可达97%以上^[3]。

晶型研究

将鲁比特康的粗品加入到甲醇溶剂中，升温搅拌，冷却，置冰柜放置，冷冻析晶，过滤，洗涤，烘干得晶体物质。通过对鲁比特康晶型的差热分析可知，其吸热峰在254℃～262℃范围，放热峰在265℃～270℃范围；通过粉末X-射线衍射分析可知其2θ值为10.2±0.2，15.3±0.2，20.4±0.2，27.0±0.2，30.9±0.2^[4]。

体外摄取，转运及外排动力学研究

为了研究鲁比特康的细胞摄取，转运及外排特性。研究人员将一种体外培养的人小肠上皮细胞模型Caco-2应 用于鲁比特康的小肠上皮细胞的摄取，跨膜转运及外排动力学研究。评价了时间，温度，p14，p-糖蛋白(P-gp)抑制 剂对细胞摄取的影响。采用HPLC测定药物含量。结果，鲁比特康以被动扩散为主要方式被细胞摄取和转运，药物的摄取与时 间呈正相关，与温度，pH呈负相关。P-gp抑制剂环孢菌素和维拉帕米增加鲁比特康细胞摄取。药物从Basolateral(B, 基底面)到Apical(A,肠腔面)的渗透系数Papp大于A到B(2.6-6.9倍)^[5]。

参考文献

[1]胡蓉蓉,陈军,杨希雄,等.9-硝基喜树碱研究进展[J].南京中医药大学学报, 2012.DOI:CNKI:SUN:NJZY.0.2012-05-030.

[2]无.抗肿瘤新药——9-硝基喜树碱[J].沈阳部队医药, 2008, 021(006):398.

[3]王洋,于涛,阎秀峰.一种9-硝基喜树碱的生产方法:CN200410043732.5[P].

[4]彭瑞娟,邓杰.一种新的9-硝基喜树碱晶型和药物组合物:CN200410002107.6[P].

[5]沙先谊,方晓玲,吴云娟.9-硝基喜树碱在Caco-2细胞模型中的体外摄取,转运及外排动力学(摘要)[J].复旦学报：医学版, 2005, 32(1):1.DOI:10.3321/j.issn:0513-4870.2004.10.016.