鲁比特康的合成与有关研究

发布日期:2024/11/18 9:25:31

简述

鲁比特康又名9-硝基-喜树碱，是半合成喜树碱类衍生物[1]，其药理作用主要表现为对拓扑异构酶Ⅰ的抑制，具有广泛的抗肿瘤活性，且毒性较低，是极具潜力的抗肿瘤新药[2]。鲁比特康与常用抗肿瘤药物均无交叉耐药性，对多种肿瘤细胞具有较强的抗肿瘤活性。其中，它对胰腺癌的显著疗效在已得到FDA的承认[3]。

鲁比特康原料药.jpg

对鲁比特康的晶型进行差热分析，结果表明其吸热峰在254℃～262℃范围，放热峰在265℃～270℃范围。其粉末X-射线衍射图特征2θ值为：10.2±0.2，15.3±0.2，20.4±0.2，27.0±0.2，30.9±0.2。具体晶型制备方法如下：将鲁比特康粗品加入到甲醇溶剂中，升温搅拌，冷却；置冰柜放置，冷冻析晶；过滤，洗涤，烘干[4]。

合成方法

以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱；硝化N-氧化喜树碱得9-硝基-N-氧化喜树碱；二氧六环回流浓缩即可得到鲁比特康粗品——重结晶得鲁比特康纯品。上述方法以喜树碱为原料经氧化得N-氧化喜树碱后再进行硝化，而使终产物中鲁比特康亦为主要产物，改变原有方法中12-硝基喜树碱始终为主要产物的情况。此外，该法可提高鲁比特康产品收率，产品的最终收率可达50%以上，且产品纯度可达97%以上[5]。

有关研究

鲁比特康在水中溶解度极小，药物化学稳定性差，见光易降解，遇碱，水，内酯环易发生开环而失去活性，胃肠道刺激性大，且口服绝对生物利用度低。静脉注射消除快，血药浓度维持时间短，疗效差，因此为了使其更好地用于临床治疗，当下对其研究重点主要集中于粉剂合成研究。羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)是FDA和SPDA批准的第一个可供静脉注射的环糊精衍生物，针对鲁比特康的缺陷，研究设计和发展了一种可在临床应用时完全溶解，稳定性好的鲁比特康注射用冻干粉针剂及其制备方法，并对其体内外性质进行了评价。

通过相溶解度法进行处方前研究，结果表明，在常用的几种环糊精和环糊精衍生物中，羟丙基-β-环糊精表现出较好的增溶作用，包合常数Kc为184.8M-1，包合过程为AL型，即1:1包合。通过热力学参数的测定可知，包合过程为吸热反应，升高温度有利于反应的进行。pH对包合物的形成也有影响，pH升高鲁比特康易水解，包合物稳定性下降，在工艺考察时需要注意。通过单因素考察确定以混悬冻干法制备鲁比特康/羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉的处方工艺，鲁比特康溶解度可达到0.52mg/mL，比鲁比特康原料药在水中的溶解度提高了140倍。所得包合物冻干粉体外溶出行为良好，5min内，包合物完全溶出。通过对鲁比特康/羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉水解动力学的研究，羟丙基-β-环糊精包合能够抑制鲁比特康的水解，提高水解平衡状态时内酯型的比例。鲁比特康/羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉用生理盐水稀释50倍和100倍后，4h内的药物含量保持稳定，无明显析出。比较鲁比特康混合溶剂溶液和鲁比特康/羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉对三种贴壁细胞(Skov-3, MCF-7和Hela)，以及悬浮细胞S-180的细胞毒性。结果表明，包合物的IC50显著性降低，说明包合物具有更强的细胞毒性。稳定性试验结果表明，鲁比特康/羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉需在避光干燥条件下保存，加速试验条件为40℃，RH75%，6个月内包合物冻干粉药物含量保持稳定。室温下，12个月的长期试验结果也显示包合物冻干粉药物含量保持稳定。比较静脉注射和肌肉注射后，鲁比特康/羟丙基-β-环糊精包合物冻干粉和鲁比特康混合溶剂溶液的大鼠体内药动学。结果表明，包合物能提高药物的血药浓度和内酯型药物的比例。建立S180荷瘤小鼠模型，对包合物冻干粉的体内药效学进行评价，用羟丙基-β-环糊精包合能够提高药物的抗肿瘤活性。高剂量组(3mg/kg)和低剂量组(1 mg/kg)的抑瘤率均70%。通过溶血试验，肌肉刺激性试验和血管刺激性试验考察注射用包合物冻干粉针剂的生物适应性，结果提示，上述包合物冻干粉并不适宜作为注射剂直接静脉注射，肌肉注射或者用生理盐水稀释后静脉滴注比较安全。另外，通过羟丙基-β-环糊精包合来取代有机溶剂能够降低药物对免疫系统，肝肾器官的毒性，提高鲁比特康注射剂的安全性[3]。