阿霉素心脏毒性的研究进展

阿霉素（DOX），属蒽环类抗生素家族，其药理作用在于与人体DNA发生嵌入作用，从而阻断肿瘤细胞增殖和诱导细胞凋亡，是临床上常用的一种广谱抗肿瘤药物。

阿霉素对多种恶性肿瘤都有治疗作用，包括乳腺癌、淋巴瘤、肉瘤和某些类型的白血病。

阿霉素通过中心静脉或外周静脉给药，给药时间为几分钟,但其副作用，尤其是心脏毒性严重制约了其临床使用，包括各种类型的心律失常、心包及心肌炎、急性高血压、充血性心力衰竭甚至死亡。

阿霉素致心脏毒性的机理研究

1. 氧化应激损伤

氧化应激损伤是解释阿霉素导致心脏毒性的复杂病理生理的最常见机制之一。

脂质过氧化反应心肌损伤是由活性氧（ROS）产生增加引起的，而ROS可诱导不同形式的心肌细胞死亡（凋亡或坏死），包含超氧化物（O2−）、单态氧（O2）等形成进而导致心肌细胞受损。

2. 细胞凋亡

细胞凋亡，作为机体自然生长和发育的一部分，它发生在多细胞生物体内，是一种细胞生理性的死亡方式。

阿霉素可通过不同的机制导致细胞凋亡，在急性和慢性心脏毒性中已得到广泛研究。

如上所述，其中一种途径涉及ROS的产生和氧化机制，这与细胞凋亡途径有关系。氧化应激的增加已被证实会促成细胞凋亡，而抗氧化剂已被证明会抑制这一过程。

3. 线粒体损伤

线粒体，是一种圆形或椭圆形，大小为0.5 ~ 10um的双层膜结合细胞器。

主要功能是以ATP形式产生大量能量，供给细胞使用，是一种重要化学能来源的细胞器。

阿霉素引起的线粒体能量代谢和基因表达的持久变化可能与表观遗传学变化有关，已经证明，阿霉素处理的心肌细胞可导致编码脂肪酸β-氧化的基因的表达以及线粒体ATP产生酶的表达降低。

线粒体结构与功能图示

4. 其他因素诱导的阿霉素心脏毒性的发生

心肌结构的紊乱在阿霉素心脏毒性中可能起作用，肌动蛋白是一种巨型蛋白，是心脏肌节的关键成分，从M线延伸到Z线。

这种蛋白质有多种功能，肌动蛋白完整性或功能的丧失与扩张型心肌病的发生有直接关系。

阿霉素引起的心脏毒性伴有肌节肌丝的紊乱和缺失，阿霉素通过激活蛋白水解途径诱导肌动蛋白的快速降解，导致心肌能量失衡。

此外，使用环氧化酶-2（COX-2）抑制剂联合给药于接受阿霉素的大鼠，结果发现血清LDH增加、过氧化氢酶表达增加，加重了阿霉素诱导的心肌细胞凋亡。而COX-2的表达可能对蒽环类药物所致的损伤具有一定的保护作用。

目前，对于阿霉素诱导的心脏毒性的机制研究尚未明确，需要进行全面的评估来探讨各因素直接的相互关系。

阿霉素引起心脏毒性的分子机制

研究发现的心脏保护药物

1. 右丙亚胺

目前研究发现，右丙亚胺是一种具有心脏保护和抗肿瘤活性的双氧哌嗪类药物。

其水解成一种类似于乙二胺四乙酸（EDTA）的辅助衍生物，限制了自由基的生成，从而减少蒽环类-铁复合物介导的心脏和软组织的氧化损伤。

这种药剂也抑制拓扑异构酶Ⅱ的催化活性，导致肿瘤细胞的生长抑制。有回顾性研究发现，使用右丙亚胺可降低儿童血液系统恶性肿瘤患者蒽环类药物诱导的心脏毒性，且无严重不良反应。

但却有研究发现联合使用右丙亚胺可能引发癌症患者的继发性恶性肿瘤。使用本药作为阿霉素心脏保护性药物仍然存在争议，需要进一步的研究。

2. 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）

ACEI——如依那普利，是临床上常用的降压药，同时可以有效的减轻心衰患者心肌后负荷，提高患者生存率。

此类药物还具有抗氧化作用，因此有助于预防心脏毒性。

有研究发现，依那普利通过提高线粒体呼吸效率和减少阿霉素相关自由基的产生来减轻阿霉素诱导的心功能障碍。

但是在接受阿霉素治疗的儿童癌症长期存活者中，依那普利诱导的左心室结构和功能改善的有益效果在6或10年后丧失。

ACEI有其副作用，如干咳、头晕等。因此，选择该药物作为心脏保护剂应仔细评估。

3. 二甲双胍抗阿霉素心脏毒性研究进展

2018年上海瑞金医院进行了一项单中心、前瞻性、Ⅱ期临床试验，研究对象为使用R-CHOP方案（阿霉素+环磷酰胺+长春新碱+强的松+利妥昔单抗）一线治疗后完全缓解的弥漫性大B细胞淋巴瘤和3B级滤泡性淋巴瘤患者，观察联合使用二甲双胍后对患者生存期影响。

结果提示接受二甲双胍维持治疗的患者总体生存率明显高于未接受二甲双胍维持治疗的患者，血LDH水平降低，患者均受益于二甲双胍方案。

以上研究结果虽然极大的促进了二甲双胍在接受阿霉素治疗患者中的使用，但目前对于二甲双胍是否具有抗阿霉素心脏毒性的临床研究结果尚未完全公布，且其机制探究不够深入细致，仍需大量研究结果证实。

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