甲基泼尼松龙的合成

甲基泼尼松龙属于糖皮质激素类药，用于危重疾病的急救，还可用于内分泌失调、风湿性疾病、胶原性病、皮肤疾病、过敏反应、眼科疾病、胃肠道疾病、血液疾病、白血病、休克、脑水肿、多发性神经炎、脊髓炎及防止癌症化疗引起的呕吐等。目前临床上主要用于脏器移植。

作用

甲基泼尼松龙(methylprednisolone，1)，化学名为6α-甲基-11β，17α，21-三羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮，属于糖皮质激素类药物，其原研公司是美国Upjohn公司。甲基泼尼松龙具有强烈的消炎和抗过敏作用，一般用于治疗多发性神经炎、脊髓炎、类风湿关节炎、风湿热等炎症及皮肤疾病、胃肠道疾病等，临床上主要用于脏器移植。

合成方法

甲基泼尼松龙合成方法有多篇文献报道，主要的合成工艺是以可的松脱溴物 (17α-羟基-4-孕甾烯-3，11，20-三酮)或可的松(17α，21-二羟基-4-孕甾烯-3，11，20-三酮)及其衍生物为起始原料，经过一系列化学反应最终得到目标产物甲基泼尼松龙。其合成工艺最关键的步骤是6位甲基的构筑，通用的方法有3种：环氧开环反应 、Vilsmeier反应 和Mannich反应。主要得到6α甲基中间体，但会伴随少量6β甲基杂质的生成。6β甲基杂质会参与后续反应生成6β-甲基泼尼松龙(6β-methylprednisolone，2，化学名为6β-甲基-11β，17α，21-三羟基-1，4-孕甾二烯-3，20-二酮)，带入甲基泼尼松龙成品中，成为一个重要手性杂质。欧洲药典对该杂质进行收录，命名为杂质H，其合成和鉴定对于甲基泼尼松龙的杂质分析、质量控制及申报注册都具有重要意义。甲基泼尼松龙(1)和6  b  -甲基泼尼松龙(2)结构式见图1。

图1 甲基泼尼松龙和6β-甲基泼尼松龙

Fig. 1 Methylprednisolone and 6β-methylprednisolone

由于引入6位甲基时6α甲基是优势构型，得到的6β甲基构型极少，因此6β-甲基泼尼松龙合成难度较大，目前并无相关文献报道。本研究参照甲基泼尼松龙合成方法  [7,13]    ，以化合物3为起始原料，先与格氏试剂发生环氧开环反应，再酸性水解，然后碱性消除，一锅法得到化合物4；化合物4在简单节杆菌作用下经1，2位脱氢得到化合物5；化合物5经碘代和置换反应得到化合物6；化合物6在氢氧化钠作用下水解得到6β-甲基泼尼松龙粗品，经过制备液相分离得到纯品。本路线重点是对碱性消除反应条件进行改进，首次使化合物4中的6β-甲基中间体成为产物，同时开发了6β-甲基泼尼松龙制备液相纯化的方法。6β-甲基泼尼松龙的合成路线见图2。

图2 6β-甲基泼尼松龙的合成路线

Fig. 2 Synthetic route of 6β-methylprednisolone