氯替泼诺的的提纯方法及药理作用

背景及概述^[1][2]

氯替泼诺(Loteprednol etabonate)是由Pharmos Corp.公司开发的一种新型皮质激素甾体类抗炎药物，其化学名为17α‑〔(乙氧甲酰基)氧基〕‑11β‑羟基‑3‑氧代雄甾‑1，4‑二烯‑17β‑羧酸氯甲基酯。FDA于1997年批准在美国首次上市，2000年又在英国上市。本品是新型药物‑软药(soft drug)的典型代表，被称为软药皮质激素甾体药物，具有抗眼角膜炎、各种眼内炎症和抗过敏作用，其全身毒性小的特点已被药理学研究证实，有很好的发展前景，和妥布霉素的复方制剂也已上市，国内对该药的研究也逐渐深入。

制备^[1]

其合成路线如下：

提纯方法^[1]

CN201010260874.2提供一种简单、收率高、产品纯度好的氯替泼诺提纯方法。采用丙酮、正己烷和四氢呋喃混合溶剂进行精制研究，发现氯替泼诺的有关物质杂质超标，难于满足药用的需要，而且收率较低，通过大量的实验研究，发现用有机醇类代替丙酮或者四氢呋喃和正己烷混合溶剂对氯替泼诺进行精制，不但收率高，而且产品纯度好，更适合工业化生产需要。举例如下：

取氯替泼诺粗品50克，加入到1000毫升的四颈圆底烧瓶中，加入无水乙醇500毫升，加热回流，内温78.5℃，搅拌溶解后，稍降温，加入活性碳25克，继续搅拌10分钟，热滤，滤液自然冷却到室温，自然结晶，密闭放置48小时后，抽滤，少量乙醇洗涤，50℃真空干燥，得到氯替泼诺精品43克，收率为86％，用HPLC检测，含量为99.6％，有关物质杂质峰的含量都在0.1％以下。

药理作用^[2]

本品未在人体进行相应研究，因此孕妇慎用。目前尚未知道眼睛局部用皮质类固醇是否会导致充分的全身吸收以至在母乳中产生的可检测的量。全身用药的类固醇可以出现在母乳中，并能抑制生长，影响内源性皮质类固醇的产生或者产生其它不利的影响。因此哺乳期女性慎用本品。

药代动力学^[2]

在健康志愿者身上进行的生物利用度研究结果发现，在所有的抽样时间点上，氯替泼诺氯替泼诺最初的没有活性的代谢产物的血浆水平都低于定量检测限（1ng/ml）。这个结果是通过以下用法得到的：用0.5%的氯替泼诺在每只眼中滴一滴，每天八次持续2天或每天4次持续42天。

临床应用和适应症^[2]

1.当使用皮质类固醇可以安全的减轻水肿和炎症的情况下，本品可以适用于治疗眼睑和球结膜炎、葡萄膜炎、角膜和眼前节的炎症等对皮质类固醇敏感性的炎症。（例如季节性过敏性结膜炎、红斑痤疮性角膜炎、浅层点状角膜炎、带状疱疹性角膜炎、虹膜炎、睫状体炎、特异反应性角结膜炎等）。

2.本品也适用于治疗各种眼部手术后的术后炎症。

不良反应^[2]

1.局部症状可能会引起视神经损伤后的眼内压增高、视力和视野的缺损、后囊下白内障的形成，包括单纯疱疹病毒在内的病原体引起的继发眼部感染，以及角膜或者巩膜变薄部位的眼球穿孔。在临床研究中发现有少数（5%～15%）使用本品治疗的患者有视力异常/视力模糊，滴注时产生烧灼感、球结膜水肿、分泌物、干眼、溢泪、异物感、瘙痒、刺痛和畏光。极少数（5%以下）病例出现结膜炎、角膜异常、眼睑发红、角膜结膜炎、眼部刺激/疼痛/不适、巨乳头性结膜炎和葡萄膜炎。其中某些症状与临床应用的适应症相似。

2.一般症状少数（15%以下）的患者身上出现头痛、鼻炎、咽炎等症状。 3.眼内压升高的症状采用对照、随机的研究结果统计显示，经过28天或更长时间治疗，使用本品的患者中眼内压显著升高（≥10mmHg）的有2%（15/901），使用1%泼尼松龙的患者中有7%（11/164），使用安慰剂的患者中有0.5%（3/583）。

禁忌^[2]

1.本品同其它的眼部皮质类固醇一样，禁用于大多数角膜和结膜的病毒性疾病，包括上皮单纯疱疹病毒性角膜炎（树枝状角膜炎）、牛痘、水痘以及在眼部支原体感染和眼部的真菌性疾病。

2.对本品中含有的任何成份和其它的皮质类固醇过敏者禁用。

注意事项^[2]

严重肾损害者慎用。驾驶员和从事紧张工作者慎用；治疗中若有不适如低血糖，发热，皮疹，恶心等或用药过程中怀孕应从速就医。

主要参考资料

[1] CN201010260874.2 一种氯替泼诺的提纯方法

[2] 氯替泼诺混悬滴眼液说明书