磷酸肌酸如何既「供能」又「护心」？

2020 年 2 月 22 日，我国首部针对于新冠病毒心肌损伤的权威专家共识《新型冠状病毒感染相关心肌损伤的临床管理专家建议》在《中国循环杂志》发布，其中针对改善心肌能量代谢中的治疗中推荐使用磷酸肌酸钠 1 g/次，1～2 次/d，在 30～45 分钟内静脉滴注。

外源性磷酸肌酸（Creatine phosphate，以下简称 CP）具有复杂的作用机制。在上述「专家建议」中提到，应用磷酸肌酸可能的作用机制包括：为心肌细胞供能，提高心肌收缩力，稳定细胞膜结构，以及减少细胞过氧化损伤。

可见，从专家组的角度，不仅把磷酸肌酸当做一种供能物质，同时也注重其心肌细胞保护作用。那么，从作用机制上，磷酸肌酸是如何既「供能」，又「护心」的？

为心肌细胞供能

在能量不足相关的病理状态（例如，缺血、缺氧或中毒性心肌病）下，CP 为最先消耗的分子 [1-6]。在上述情况下细胞内 CP 含量迅速减低甚至耗竭，提示胞外给予 CP 可部分补偿能量不足 [7]。

此外，不同的研究 [8-10] 表明，在应激状态下，心肌细胞会吸收外源性 CP，以增加其能量利用率。使用碳和磷标记的 CP 进行的体外（兔心脏切片）和体内（兔）放射性色谱研究均表明，细胞内存在标记的 CP，且具有与给予的 CP 完全相同的比值（32P: 14C），这表明 CP 渗入细胞并在细胞内扩散。

而且，研究还证实应激状态（如缺氧）可能改变（增加）CP 的细胞渗透及后续亚细胞分布。

CP 能够直接穿过细胞膜到达细胞质，在细胞质向 ADP 直接提供高能磷酸键，从而生成 ATP。而其他多种能量代谢类药物，如曲美他嗪、左卡尼汀、辅酶 Q10 等都要先经过线粒体膜，在线粒体内经过三羧酸循环，才增加 ATP 的生成。因此从药理机制上比较，磷酸肌酸对心肌细胞的供能更加直接、迅速。

保护心肌细胞膜

在应激状态下，细胞能量减少导致维持细胞活性（如膜泵）所需的细胞燃料可利用率减少。

用于维持正常的细胞膜主动转运功能的能量不足导致 Ca2+ 离子在胞浆中积聚，继而激活膜磷脂酶，尤其是磷脂酶 A2。该酶可破坏膜磷脂结构，导致溶血磷酸甘油酯（LPG）形成并随后积聚，主要为溶血卵磷脂（LPC）和溶血磷脂胆胺（LPE）。LPG 为毒性产物，可致缺血心肌发生电生理紊乱。

研究证实，10 mM 浓度的外源性 CP 在体外和体内均可抑制缺血心肌中的 LPC 和 LPE 水平升高  [11-14]。

实际上，外源性 CP 通过抑制磷脂酶使肌膜保持完整，该作用可稳定缺血心肌细胞的电生理学状态。

此外，CP 还通过与膜磷脂的直接相互作用保护膜结构，稳定肌膜。在上述电相互作用中，CP 的行为类似于两性离子  [11]，即具有双极性的离子，可与相反电荷相互作用。

位于肌膜两侧的荷电磷脂 [15] 与内源性和外源性 CP 的相反电荷相互作用，以维持肌膜稳定性。因此，在应激状态细胞内 CP 的迅速消耗可能在肌膜不稳定中起重要作用，不穿透细胞膜给予的外源性 CP 可稳定其与膜外表面的结合。

CP 的这一膜稳定作用也是其能保护心脏免受缺血性损伤以外的其他几种类型损害如氧化应激的基础。

减少细胞过氧化损伤

在缺血后再灌注期间，对心脏产生的另一种损伤是因形成活性氧自由基而导致的氧化损害 [16]。

氧自由基（超氧阴离子和羟基）被认为是心肌损害的主要原因，尤其是在缺血和再灌注期间。实际上，由于氧自由基的最外层轨道上含有奇数个电子，故能够捕获膜磷脂的电子，从而扰乱正常的细胞结构（即所谓的脂质过氧化）。

为评价外源性 CP 保护细胞膜免受氧化损害的作用，在存在 CP 情况下评价脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的生成量。研究比较了 CP 对 MDA 生成的作用与存在 H2O2 和 Fe2+ 时递增浓度肌酸+无机磷酸盐的作用。

研究表明即使存在低浓度的 CP（2 mM），MDA 生成量也显著降低。总体保护作用中超过 77% 与完整的 CP 结构相关，其他物质的表现完全不同 [17]。

此外，Konorev 及其同事 [18] 进行的实验阐明了 CP 抗氧化作用的可能机制。CP 可能不会引起过氧化氢降解或激活抗氧化酶。CP 作用于脂双层并以更有序的方式排列膜磷脂，其可能提高肌膜对氧化应激和缺血损害的抵抗性。

总结

目前对于新冠肺炎相关心脏损伤的机制仍然不清楚，但可以确定的是新冠肺炎患者存在一定比例的心肌损伤。心肌损伤的同时常伴有心肌细胞膜损伤，过氧化损伤可在很多疾病尤其是缺血再灌注过程中产生。由各种因素（如休克、炎症风暴等）导致心肌细胞微循环缺血缺氧时，快速、直接、有效地给心肌细胞补充能量及保护至关重要。相信在本次疫情期间，磷酸肌酸将在为心肌损伤患者保驾护航的过程中发挥越来越重要的作用。

参考文献：

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18.Konorev EA, Sharov VG, Saks VA. Improvement in contractile recovery of isolated rat heart after cardiolegic ischemic arrest with endogenous phosphocreatine: Involvement of antiperotoxidative effect. Cardiovasc Res 1991;25:164-171