磷酸肌酸用于心肌缺血性疾病治疗的现状及前景
发布日期:2020/12/8 14:14:54
磷酸肌酸(creatine phosphate，CP)作为一种高能磷酸化合物，在人体高耗能组织(如心肌、骨骼肌和大脑)中发挥重要的能量供应和功能调节作用。多种由急性或慢性缺血导致的病理损伤和疾病都与CP的缺乏息息相关，故外源性CP的补充被认为是目前行之有效的心肌保护方法之一。临床上CP主要应用于心脏停搏时的心肌保护，缺血性心脏病和慢性心衰的治疗。本文将主要从CP在心肌缺血病理过程中扮演的角色，CP的心肌保护作用机制和CP的临床应用及前景几个方面逐次展开论述。
1 CP参与了心肌缺血的病理生理过程
机体内90%的CP存在于肌肉组织中。肌肉组织收缩所用的能量是由ATP直接提供的。ATP最初在线粒体产生，最终被肌原纤维等消耗。由于不能直接通过线粒体膜，其所携带的化学能需通过肌酸(creatine，Cr)磷酸化成为CP进行传送，这被称为CP穿梭，具体通过如下可逆反应进行：Cr+ATP H++CP+ADP。CP能穿过线粒体膜和能快速大量生成ATP的特性，使其成为细胞内空间和时间两个维度上的能量缓冲剂，是机体最适宜储存和作功时最易被动员的高能磷酸化合物。同时由于CP的独特分子结构和发挥的ATP库维持作用，也使其在心肌细胞功能调控中起到重要作用。
目前已有许多实验和临床研究都已证实CP缺乏与心肌缺血造成的能量衰竭存在相关性。一项基于猪的心肌肥厚和心衰模型的研究通过分析心室壁的磷31核磁共振谱图(31P-MR)发现，随心肌肥厚程度的加重，CP/ATP比值下降并伴随着肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme，CKMB)释放的增加。
相关临床研究结果也取得了相似的结果。一项关于扩张型心肌病所致心衰的随访研究探究了CP/ATP比值在预测患者死亡率的有效性。在实验跟进的2.5年里CP/ATP≥1.6组的全因死亡率及心血管死亡率显著低于CP/ATP＜1.6组。Cox模型显示，CP/ATP比值提供了关于心血管疾病死亡率的独立预后信息。Bottomley等通过磁共振波谱测量心衰患者通过肌酸激酶(creatine kinase，CK)的ATP合成速率(CK通量)， 证实CK通量每增加1 mol/(g·s) ，心衰相关不良事件发生率降低32%～39%。此外，一项基于冠状动脉微环境的代谢组学研究发现冠脉缺血性心脏病患者冠脉血液中多种小分子代谢产物(包括CP)的含量较对照组低。
最新的在健康人群中关于CP/ATP比值与心功能相关性的研究中指出CP/ATP比值与心脏舒张期充盈率和心输出量存在明确的正相关关系。这也提示心脏CP的缺乏可能在多种心脏疾病的发展中起重要作用。
以上实验均证实了CP导致的能量衰竭与心肌缺血病理状态的相关性，为临床预防及治疗心肌缺血提供思路。
2 CP心肌保护的多靶作用机制
近30年来，CP独特的分子结构逐渐被解析，其在心肌保护中的多靶性作用机制也得到证实，其中包括能量维持机制和非能量相关的机制以及胞内机制和胞外机制。如图1。
图 1 CP的心肌保护作用机制
2.1 能量维持 实验表明CP是心肌细胞在缺血条件下首先衰竭的物质，且在组织缺氧诱导下心肌细胞会反应性地增加外源CP摄取。进一步的动物实验用31P-MR，发现用CP预处理心梗大鼠模型，升高正常心脏和缺血心脏的CP和ATP含量(P＜0.01)，并减轻代谢应激。近来，有研究利用药代动力学方法，发现CP输注可使小鼠缺血心肌组织中ATP和Cr的含量升高且持续时间较长，进一步证实了CP的能量提供假说。
2.2 稳定细胞膜 CP可以通过与膜磷脂的直接电力作用来维持膜结构，这导致膜的移动域(液相)转变成结构域(凝胶相)，使磷脂降解成溶血磷脂和脂质过氧化的速率降低，从而稳定心肌细胞膜和预防心律失常。同时CP的膜稳定作用也是保护心脏免受某些非缺血性损伤的基础，例如氧化应激。
2.3 抑制生物酶 外源性CP对维持一些CP或ATP的亚弧分子库也很重要。有研究表明CP可以抑制AMP分解酶(AMP脱氨酶和5’-核苷酸酶)，保持ADP和ATP的生成。同时CP可通过解除ADP对磷酸核糖焦磷酸合酶的抑制，进而重新合成 腺苷酸，维持腺苷酸库。
2.4 保护线粒体及抗氧化抗凋亡 近年来线粒体相关的CP心血管保护作用重新受到了广泛关注。一项关于脂多糖导致人脐静脉内皮细胞凋亡的研究发现，CP可以通过改善线粒体的肿胀和增强氧化磷酸化水平来发挥抗凋亡作用。通过观察到促凋亡caspase-3，Bax的表达下调和抗凋亡Bcl-2的表达上调，有研究证实CP也可对抗大鼠心肌细胞的凋亡。之后有研究进一步指出CP抗氧化损伤的主要机制是维护线粒体结构和功能的完整性。近年，有研究者据此提出线粒体靶向的心肌保护治疗策略。
2.5 抑制血小板聚集 最新的在兔的研究发现CP可抑制由ADP介导的血小板的聚集，降低全血黏度及降低血红细胞的渗透脆性。而且以上血流动力学改善与CP引起的血红细胞中ATP的升高密切相关。因此外源性CP能够显著改善微循环以及侧支血流，增加缺血区冠脉血流量，有助于保护心梗缺血心肌免受不可逆损伤。
2.6 其它 有研究表明CP可降低急性心梗时大鼠心室肌细胞Na+电流，预防缺血性心律失常[18]。在CP预处理的大鼠缺血再灌注模型的研究中，检测心肌组织中炎性标记物，得出结论：CP的补充可以减少某些炎性标记物血清CK，髓过氧化物酶和乳酸脱氢酶(lactic dehydrogenase，LDH)，这些物质的减少程度与心梗面积有关。
3 CP的临床应用
3.1 在心脏停搏时的应用 目前，CP在心脏疾病治疗的临床应用中最有说服力的证据是作为心脏停搏液的补充，其积极作用已被多项临床研究所证实。
有研究评价了CP对二型糖尿病患者瓣膜置换术后心肌缺血再灌注损伤的效应。研究显示CP组较对照组所需的直流电复律次数(P＜0.02)和焦耳总数(P＜0.02)减少。同时术后心律不齐和延长性肌力给药(12 h或更长时间)发生率均较低。
通过检测行冠状动脉旁路移植术的老年患者主动脉阻闭前后的心肌损伤标志物，有研究评估添加到心脏停搏液中的外源CP的心肌保护作用。研究发现CP组血清中释放的CK、CKMB、LDH、肌钙蛋白T(troponin T，TnT)、丙二醛含量都更低，同时超氧化物歧化酶的量更高。此外，在电子显微镜下观察心肌细胞超微结构显示只有CP组的线粒体基质 还保持完整。
在关于小儿先天性心脏病的研究中，通过观察围术期不同时间的心肌损伤指标和术后恢复情况， 提示在停搏液中使用外源性CP，可提高窦性心律自发恢复率，减少正性肌力药物用量，并降低患儿缺血再灌注损伤。
最近的关于CP在心脏术中应用的meta分析，显示CP可降低术中正性肌力支持率和严重心律不齐的发生率，同时增加开放后窦性心律自发恢复率。
目前，所有将CP添加到晶体和血液停搏液中的试验都明确证实CP的心脏保护作用，其效果主要包括如下方面：①保持心肌组织中CP和ATP水平；②窦性心律自发恢复率较高；③术后各种心律失常发生率较低；④直流电复律电击能量和次数降低；⑤减少了对肌力支持的需要；⑥降低心肌酶含量(CK、CKMB、LDH、TnT)。
3.2 在心肌梗死中的应用 目前已有大量临床研究结果支持了外源性CP补充在缺血性心脏病和心衰患者中的保护作用。对心肌梗死的患者CP可以在不明显影响血流动力学的情况下通过减轻前负荷来预防左室扩张和充血性心力衰竭的发展，同时保持心肌的收缩性、抗心律失常、降低心肌损伤标记物，对于左室的收缩功能具有较好保护作用。有研究显示在急性心肌梗死的经皮冠状动脉介入( percutaneous coronary intervention，PCI)治疗期间接受冠脉内注射CP的患者，心肌坏死程度明显较低，心肌肌钙蛋白I(cardiac Troponin I，cTnI)水平的峰值明显较低，改善心肌缺血状态。目前关于缺血性心脏病的治疗主要包括溶栓，PCI及冠状动脉旁路移植术。总的来说，在现有的关于缺血性心脏病的治疗基础上应用CP均能起到良好的心肌保护作用。
CP对缺血性心脏病的保护作用，具体包括：①减少室性心律失常的发生；②增加心肌收缩力；③减少心肌酶(CK和CKMB)的释放；④减轻心电图和超声心动图显示的心肌缺血情况。
3.3 在心力衰竭中的应用 在CP用于心衰患者的规模的实验中将1 174名心衰患者随机分为CP组和对照组，并对CP组在常规治疗中加入CP(2 g/d，静注持续三周)。实验观察到CP组患者缺血的主要症状和体征(心绞痛、需舌下含服硝酸甘油和心电图上T波倒置)得到了明显的改善，且室性期前收缩发生率有所降低。
之后在一项关于充血性心衰(NYHAⅡ～Ⅲ级)的研究中，CP(6 g/d)治疗后12 h超声心动图显示较常规对照治疗：心脏收缩末期直径明显减少(P＜0.001)、射血分数百分比显着增加(P＜0.01)，同时全身血管阻力降低[28]。
此外，关于CP在心力衰竭中应用的meta分析指出：CP有助于改善心力衰竭患者的心律失常和呼吸困难症状。
总之，目前将CP用于急慢性心衰患者的试验都证实了CP的心脏保护作用，其效果包括：①增加射血分数和改善心肌缺血状况；②降低心律失常的发生率；③减少心肌酶(脑钠肽)的释放；④改善呼吸困难症状。
4 CP的应用前景
最近，一个由22项随机对照试验(n=3 400)构成的meta分析，对比了CP与安慰剂或者常规治疗对于冠心病、慢性心衰或心脏手术疗效的不同。结果显示，CP可以降低这群患者的短期全因死亡率。此外，CP还具有改善其他心功能评价指标的作用，包括正性肌力药的使用、射血分数、CKMB、常见心律失常的发生。同时也可以促进一部分心脏手术体外循环停机后患者心功能的自主恢复。
目前关于CP在心肌保护的临床前及临床的研究结果均为阳性。在急性-亚急性心肌缺血的治疗中，直接静脉注射CP仍然是增强心脏CP/Cr系统的最有效的干预措施，在临床上的应用也都得到了良好的收益。
曾有研究创建了过表达心肌肌酸转运蛋白(creatine transporter，CrT)的转基因小鼠品系(CrT- OE)，与野生型同窝对照组相比，CrT-OE组心脏中的总肌酸、CP水平增加，但心脏无力保持增强的肌 酸池充分磷酸化，导致游离ADP水平升高，左室肥大和功能障碍。研究表明，CrT介导的心脏能量代谢严格调节的紊乱具有有害的功能后果，提示临床应严格控制CP使用的适应证，并控制CP的使用量在合适的范围内。
随着CP的多靶作用机制逐渐得到认识，在临床上对于CP的使用的研究也越来越多。CP对于主要病因为能量缺损的疾病的治疗也将会越来越广泛。
除了传统的心血管疾病，神经病学疾病和骨骼肌症状的治疗，目前在儿科、产科、麻醉后精神状况的改善、化疗药物及中毒反应导致的心肌损害及恶性肿瘤的治疗方面，都有对CP使用的初步研究。
5 结论
CP在心功能调节的生理作用已被重新评价。随着CP的作用机制研究的进一步深入，将会对临床许多疾病的治疗提供新的思路。CP的应用将不会局限于心血管疾病的治疗，在多种疾病导致心肌损害及输血再灌注损伤的治疗及神经病学等学科的应用将会有广阔的前景，期待更多关于CP作用机制和临床应用的研究指导临床医生更加合理的应用CP。
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