奥卡西平的应用

背景及概述^[1][3]

尽管目前对多数抗癫痫药物作用的确切机制尚未完全弄清，但是仍可认为该类药物是通过改变神经元兴奋性基本介质的活性，即脑的电压和神经介质离子通道的调控而产生其效用。根据最近的研究发现，奥卡西平和其单羟基衍生物(MHD)的抗惊厥作用主要是阻断了脑的电压依赖性钠离子通道。

在治疗浓度时，这两种化合物抑制了细胞培养中的鼠神经元的钠依赖性动作电位的持续性高频重复放电，这种效应可能有助于阻断癫痫灶的痫性电活动的传播。另外，鼠海马组织切片的体外研究结果表明，消旋MHD及其两种对映体的抗癫痫作用也因为有钾离子通道的参与调节。

奥卡西平（10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺）主要通过其代谢物单羟基衍生物（MHD）发挥药理学作用。奥卡西平和MHD的作用机制被认为主要是通过阻断电压敏感的钠通道，从而稳定了过度兴奋的神经元细胞膜抑制了神经元的重复放电，减少突触冲动的传播。此外，通过增加钾的传导性和调节高电压激活钙通道同样起到了抗惊厥的效果。

奥卡西平在光照、高温、高湿条件下易被氧化，氧化后药品颜色变红。用现在常用的湿法制粒工艺，药品在制备过程中不免会接触到水和高温条件，这对药品稳定性非常不利。

结构^[1]

应用^[1]

奥卡西平（10,11-二氢-10-氧代-5H-二苯并[b,f]氮杂-5-甲酰胺），白色至淡黄色结晶性粉末，本品为抗癫痫药，是卡马西平的10-酮基衍生物，其药效与卡马西平相似，作用相同或稍强，但其不良反应极少。本品对大脑皮质层运动区有高度选择性的抑制作用，防止了异常电波的传播，对癫痫局限性或强直阵挛性发作和情感性精神障碍均有满意的疗效，对三叉神经痛也有很好的止痛作用。

用于治疗癫痫局限性和强直阵挛性发作，能有效地改善患者的警觉性、识别和记忆力。还可用于抗三叉神经痛，其疲乏、运动失调、男性阳痿等不良反应较少。奥卡西平在三氯甲烷中略溶，在甲醇、丙酮和二氯甲烷中微溶，水、乙醇、0.1mol/L盐酸或氢氧化钠溶液中几乎不溶。现有提高其体外溶出的技术主要通过微粉化或者处方中加入适量的表面活性剂来达到增溶的效果，但是微粉化对设备要求较高且粉碎过程中损失较大，而处方中加入表面活性剂由于存在安全性的风险一直不被官方所推荐。

奥卡西平是一种新型抗癫痫药物，是卡马西平的10-酮基衍生物，临床应用耐受性好、毒副作用小、药物间的相互作用少。正在逐步取代卡马西平单独或与其他抗癫痫药物联合应用作为治疗成人及儿童的局部发作或全身强直阵挛性癫痫发作的药物。

但另一方面，奥卡西平是一种白色至淡黄色结晶性粉末，在三氯甲烷中略溶，在甲醇、丙酮和二氯甲烷中微溶，在水中几乎不溶，需要提高其制剂的溶出速率和生物利用度。

目前，现有技术中有报道将奥卡西平制成片剂、混悬剂、分散片等。如中国专利申请(公开号：CN1247471A)公开了一种含有奥卡西平包膜片剂，奥卡西平粒径为4～12μm，外包亲水性可渗透的包衣，细小的粒径和粒径分布狭窄有利于提高奥卡西平的生物利用度，但其药物只能达到微米级的粒径，药物的粒径较大，不利于药物的吸收，生物利用度等会较差一点，而混悬剂同样由于奥卡西平是一种几乎在水中不溶的药物，其稳定性较差，不利于药物的长期使用和贮存。而奥卡西平作为一种长期使用的药物，临床需要一种给药次数少、生物利用度高、稳定性好、有利于患者使用的制剂。

制备^[2]

投料量5-氰基-11-硝基-5H二苯并氮杂(下面简称原料III)26.3g(0.1mol)，雷尼镍的用量为0.263g(为原料III质量的0.01倍)，有机溶剂为甲苯，其用量为原料III质量的10倍，氢气压力为5个大气压。

在500mL压力釜反应器中，投入以上的物料，置换空气三次，通氢气达到制定压力，升温到40℃，还原反应5小时，反应完毕后，过滤，滤渣用2倍于原料III质量的溶剂清洗，滤液合并，滴加浓盐酸的量为8.3mL(0.1mol)，保温反应5小时，减压浓缩至溶剂基本蒸完，加水50mL，冷却至5℃-10℃静置结晶，搅拌30分钟，抽滤，少量冷乙醇洗涤，得类白色固体即奥卡西平，干燥即得成品22.1g，收率为87.6％，纯度为99.0％。。

主要参考资料

[1]潘映辐, 陈葵, 李秀华, & 孙迪. (2005). 奥卡西平治疗癫癎的临床观察. 临床神经病学杂志, 18(5), 321-323.

[2]苏为科, 李坚军, 蒋祖林, 徐健康, & 宋 刚. (2008). 一种奥卡西平的化学合成方法.

[3]陆志城, & 余清声. (2003). 奥卡西平的药代动力学及其立体选择性. 中国临床药理学杂志, 19(2), 134-138.