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3-氯丙酰氯的应用

发布日期:2019/2/2 9:19:15

背景及概述[1][2]

3-氯丙酰氯是一种用途广泛地精细化工中间体,主要用于农药、医药等领域。 其合成方法主要采用3-氯丙酸经酰化反应而得,酰化试剂主要有光气、氯化亚砜、 三氯化磷、三氯氧磷等;根据所用原料和工艺不同,3-氯丙酸主要有以下方法可得:丙酸通氯气氯化,丙稀腈在盐酸中加成水解,丙稀酸加成,丙酸在约20℃和紫外线照射下氯化得3-氯丙酸,其中2-氯丙酸和3-氯丙酸约 各占50%,收率低下。向热盐酸中加入丙稀腈,回流反应,经冷却、过滤、萃取、洗涤、蒸馏得3-氯 丙酸,但反应周期长,操作烦琐,三废多。酰化采用的试剂主要有光气、氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷,其中光气价格 昂贵,且不能普遍采用;氯化亚砜有大量的三氧化硫产生,对环境污染较大;三氯 氧磷虽然价格低廉、易于操作,但沸点较高,与产物难以分离。因此需要一种操作简便,收率高,对环境影响小,能实现工业化生 产的3-氯丙酰氯的制取方法。

应用[2-6]

3-氯丙酰氯是一种用途广泛地精细化工中间体,主要用于农药、医药等领域。其应用举例如下:

1. 合成2,3-二氢-1-茚酮及其衍生物。所述方法包括以下步骤:将结构为式(II)所示的苯取代物和AlCl3/NaCl混合,搅拌下滴加3-氯丙酰氯,一步反应得到2,3-二氢-1-茚酮及其衍生物;其中,R1,R2为H原子、卤素原子、C1~C10的烷基、甲氧基、乙氧基或氨基;在0~40℃下滴加3-氯丙酰氯,控制温度为0~60℃并保持时间为0.5~3h,发生付克酰基化反应,升温到150~200℃保持时间为0.5~4h,发生环化反应,将环化反应产物进行水解,水解温度为50~100℃。本发明将两步反应并作一锅法,从而减少中间体的纯化、干燥、包装,避开了过敏可能性,减少了催化剂的使用量,降低了生产成本,减少了环境污染。

2. 合成L-肌肽。该方法是将3-氯丙酸溶解于有机溶剂中通过酰氯化试剂转化为对应的3-氯丙酰氯;三甲基硅烷保护的L-组氨酸与3-氯丙酰氯缩合得到对应的酰胺产物;用水或碱性溶液脱去保护基,得到中间产物;中间产物氨解后得到L-肌肽粗品;粗品经纯化,得到L-肌肽成品。该合成方法原料消耗低,反应步骤短,废弃物少,收率高,得到不含肼的高品质L-肌肽,能满足工业化生产的需求。

3. 合成种度洛西汀,包括如下步骤:将噻吩与2-乙酰噻吩置于反应器内,并将反应器内的温度升高至70-90摄氏度,再加入3-氯丙酰氯,并在手性酸的作用下进行反应,生成3-氯-1-(2-噻吩)-丙酮,并且向其中缓慢添加氢化硼钠,从而得到3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇,再次向3-氯-1-(2-噻吩)-丙醇内添加混合溶液,向混合物A中通入1-氟萘,并将温度降至40-60摄氏度的条件下搅拌10-20min后进行分层,将向其中置入强碱进行洗涤,利用无水硫酸钠对其进行干燥。该操作简单反应收率高,适合于大规模的工业化生产,且生产安全性高,还能够保证度洛西汀的纯度。

4. 合成西洛他唑。其包括如下步骤:步骤1:在有溶剂或无溶剂存在下,4-甲氧基苯胺和3-氯丙酰氯反应,TLC检测反应完成后,向体系中加入三氯化铝,升温反应1-16h,得到6-羟基-3,4-二氢喹啉-2-酮;步骤2:在碱存在下,将步骤(1)得到的6-羟基-3,4-二氢喹啉-2-酮与5-(4-氯丁基)-1-环己基四氮唑在正丙醇中加热反应,即得到所述西洛他唑。采用上述方法,可以获得高纯度的西洛他唑,整条合成路线步骤少,收率高,成本低,废水少,适用于工业化生产。

5. 制备阿立哌唑中间体7-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹诺酮,向间氨基苯酚与碳酸氢钠的混合物中加入溶剂乙酸乙酯,室温搅拌下滴加3-氯丙酰氯得到阿立哌唑中间体I3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺;在加热条件及三氯化铝和N,N-二甲基乙酰胺存在下,3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺进行分子内付克烷基化反应合环得到目标产物7-羟基-3,4-二氢-2(1H)喹诺酮。

制备 [1,7]

方法1:3-氯丙酰氯的制取方法,采用3-氯丙酸经三氯化磷酰化反应制得,具体为:在1000ml反应釜中装置搅拌器、温度计、放空口(尾气吸收)、气体导入管,加入600g(含量为99%)丙稀酸,0.6g对苯二酚,冷却至15℃,开始 通入干燥氯化氢,通气过程中控温范围为20℃~25℃,共通入氯化氢气体约 300g,取样分析,3-氯丙酰氯含量为98%,得率95%以上。三氯化磷与3-氯丙酸的比例为0.5∶1~3∶1(克分子比,下同),较佳比例 为1∶1~2∶1;温度范围50℃~90℃,其中最佳温度为70℃~75℃;本反应时间 较短,其过程采用色谱跟踪。3-氯丙酸采用干燥氯化氢与丙稀酸加成而得,干燥氯化氢与丙稀酸的比例 为0.5∶1~1.5∶1,最佳比例为1∶1~1.2∶1;氯化氢与丙稀酸加成,生成3-氯丙 酸,具有收率高,操作简便,无污染等特点,适宜工业化生产。

方法2:由丙烯酸、盐酸和二氯亚砜在常温常压条件下合成3-氯丙酰氯。具体步骤为:500 mL 三口瓶中,加入70 mL 丙烯酸,135 g 氯化铵,120 mL 浓H2SO4 用做溶剂,搅拌下加热,反应温度控制在50℃左右。滴加120 mL 盐酸,5 h 加毕,再反应1 h。用750 mL 苯萃取,然后减压蒸馏进行纯化,得到3-氯丙酸约140 g。向3- 氯丙酸滴加120 mL 二氯亚砜,保持原反应温度,3 h 加毕,再反应1 h。然后减压蒸馏,收集0.066×105Pa( 68~70℃) 的馏分为3-氯丙酰氯175 g。

主要参考资料

[1] CN00119049.0 3-氯丙酰氯的制取方法

[2] CN201610886389.3一种L-肌肽的合成方法

[3] CN201110288317.6一种制备2,3-二氢-1-茚酮及其衍生物的方法

[4] CN201710581321.9一种西洛他唑的制备方法

[5] CN201710429148.0一种度洛西汀的制备工艺

[6] CN201410548838.47-羟基-3,4-二氢-2-(1H)喹诺酮的制备方法

[7] 3-氯丙酰氯合成方法的研究