2-氟丙二酸二乙酯的制备与偶联反应

2-氟丙二酸二乙酯是一种丙二酸酯衍生物，主要用作有机合成中间体，多用作氟代丙二酸类功能有机分子的制备，在基础化学研究领域中有较好的应用。

理化性质

2-氟丙二酸二乙酯结构中的亚甲基单元具有极其高的酸性，它可在常见的碱性物质例如碳酸钾，钠氢的作用下发生去质子化反应得到相应的碳负离子，该负离子具有显著的亲核性可与常见的烷基卤代物等发生亲核取代反应得到相应的四取代丙二酸酯衍生物。

制备方法

图1 2-氟丙二酸二乙酯的制备方法

在一个干燥的耐压反应容器中加入455 g (3.2 mol) 3.2 mol三乙胺与6.4 mol氟化氢的加合物，并与另外326 g （3.2 mol）三乙胺混合。反应容器密封密封，将所得的反应混合物加热至105℃。在6小时内，然后用泵在105℃下加入541 g氯丙二酸二乙酯（纯度为77%，2.1 mol）。加入完成后，将反应混合物在105℃下再搅拌6小时。然后将其冷却至40°C，将反应容器中的气体放出并加入750 g水。所得的有机相用150g 的15%硫酸洗涤，得到423 g的液体，含有73% （GC面积）的2-氟丙二酸二乙酯（收率：81%）。[1]

偶联反应

图2 2-氟丙二酸二乙酯的偶联反应

将四氢呋喃（1.0 mL）加入到含有2-氟丙二酸二乙酯（1.10 mmol）的反应小瓶中，然后往上述反应混合物中缓慢地加入钠氢（1.1 mmol）。待氢气完全释放后（约2分钟），往上述反应混合物中缓慢地加入4-溴苯甲酸甲酯（1.00 mmol）、P(t-Bu)3 （0.040 mmol）、Pd(dba)2 （0.020 mmol）和四氢呋喃（2.0 mL）。用含有聚四氟乙烯隔膜的瓶盖密封小瓶，将小瓶从干燥盒中取出，在70°C下搅拌均匀的反应混合物。气相色谱法监测反应进度，等待芳基卤化物完全转化后，用硅藻土过滤粗反应混合物。在真空中浓缩粗反应混合物并将所得的残余物通过硅胶（二氯甲烷/己烷1:2）层析纯化即可得到目标产物分子。[2]

参考文献

[1] Mueh, Thorsten; et al, Germany Patent, Patent Number:WO2002016304.

[2] Beare, Neil A.; et al,Journal of Organic Chemistry (2002), 67(2), 541-555.