6-溴-4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶的制备

背景及概述

噻吩并嘧啶类衍生物是一类具有良好生物活性的稠杂环化合物，尤其在医药方面得到了大量的研究。6-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶英文名称：6-bromo-4-chlorothieno[3,2-d]pyrimidine，中文别名：6-溴-4-氯噻吩并[3,2-D]嘧啶；6-溴-4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶，CAS号：225385-03-5，分子式：C6H2BrClN2S，分子量：249.515。

制备

噻吩并嘧啶类化合物其合成途径主要有3种方式：一是从噻吩环出发经分子内环化嘧啶环结构，二是从嘧啶环出发稠合一个噻吩环结构，三是基于噻吩并嘧啶结构基础上经烷基化重排关环反应合成的新型稠杂环噻吩并嘧啶衍生物。本文以4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶为起始物料，经溴代反应制备得到目标化合物6-溴-4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶[1]。其合成反应式如下图：

图1 6-溴-4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶的合成反应式

实验操作：

方法一、

取4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶加入反应釜中，开启照射光源，在光照条件下滴加纯溴，做好反应温度、反应速率等指标的控制，经由光溴化反应生成6-溴-4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶，依次经由结晶、过滤、离心、干燥处理后，生成最终目标产物6-溴-4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶。

方法二、

以4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶为原料，NBS为溴代试剂，BPO为引发剂，在四氯化碳溶液中发生自由基溴代反应得到6-溴-4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶。将4,6-二氯苯胺、30mL四氯化碳、N-溴代丁二酰亚胺和过氧苯甲酰加入反应体系，在60℃下反应7h，通过TLC监测反应，反应结束后，减压蒸除溶剂，得到的粗品用柱层析纯化（V石油醚∶V乙酸乙酯=10∶1）得到6-溴-4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶。

方法三、

将4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶溶于乙腈中，加入三溴氧磷，液溴，升温回流15小时，薄层色谱检测反应进度，待原料药反应结束后，将反应液冷却至室温，缓慢倒入到预先冷却好的饱和碳酸钠水溶液中，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，多次提取，合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得无色至微黄色油状物，冰箱放置后得6-溴-4-氯噻吩[3,2-D]嘧啶。

参考文献

[1] US2013/72482 A1, 2013 ;