(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈的制备

背景及概述

氰基吡咯烷类化合物是一大类具有临床治疗价值的二肽基肽酶-IV(dipeptidyl peptidase lV，DPP-Ⅳ)抑制剂。能高度选择性地抑制DPP-IV，用于治疗2型糖尿病。代表药物有诺华公司的维他列汀 (vildagliptin)和NVP-DPP728t31，百时美施贵宝公司的沙克列汀 (saxagliptin)和葛兰素史克公司的地那列汀 (denagliptin)。氰基吡咯烷是该类化合物进入DPP-Ⅳ催化活性部位。与靶酶上关键氨基酸结合。使这类化合物具有高选择性和高抑制活性必不可少的结构片段。(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲腈(1)已逐渐成为一类DPP-Ⅳ抑制剂制备和生产重要的合成砌块(building block)。(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈英文名称：tert-butyl (2S)-2-cyanopyrrolidine-1-carboxylate，中文别名：(S)-2-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，CAS号：228244-04-0，分子式：C10H16N2O2，分子量：196.246。

制备

化合物(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈的合成方法主要有以下2种：1)以L-脯氨酰胺为原料，经N-叔丁氧羰基化和酰胺脱水反应得到化合物(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈：2)以L-脯氨酸为原料，经N-保护，羧基氨基化，N-脱保护，N-叔丁氧羰基化和酰胺脱水反应得到化合物(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈。笔者在上述2条合成路线的基础上，参考文献[1]以L-脯氨酸为原料，经N-叔丁氧羰基化、羧基氨基化和酰胺脱水反应得到化合物(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈。其中制备化合物2的反应采用微波辅助合成，制备化合物3的反应中延长加料时间，使目标产物总收率达到42．3％。(S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈的合成反应式如下图：

图1 (S)-1-N-Boc-2-吡咯烷甲腈的合成反应式

实验操作：

(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸(2)的合成

在配备有回流冷凝管和尾气吸收装置的50 mL圆底烧瓶中投入0．96 g(8．38 mmol)L-脯氨酸、15 mL重蒸的四氢呋喃和0．80 mL(10．06 mmol)二碳酸二叔丁酯。置于微波反应仪中，在微波功率为470 W下反应10 min。反应结束．冷至室温，加10 mL水搅拌20 min。加入20 mL饱和食盐水和20 mL乙酸乙酯，萃取，收集有机层，水层用乙酸乙酯(10 mLx2)萃取，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物用二异丙基醚重结晶，得1．38 g(86．0％)白色粉末。

(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺（3）的合成

在配备有温度计、恒压滴液漏斗和机械搅拌的三口瓶中加入5．00 g(26．1 mmo])化合物(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸和50 mL重蒸的二氯甲烷。5．38 g(26．1 mmol)N,N-二环己基碳二亚胺(DCC)溶于50 mL重蒸的二氯甲烷中，缓慢滴加至上述体系，控制温度在10-15℃之间，30 min滴加完毕，室温搅拌1 h。加入20．60 g(260 mmol)碳酸氢铵，继续搅拌反应1 h，TLC监测反应终点[移(三氯甲烷)：秽(甲醇)=10：1]。反应结束。过滤，收集滤液，减压蒸除溶剂。浓缩物用四氢呋喃-二异丙基醚(v／v，1／4)重结晶，得3．74 g(75。3％)白色粉末，柱层析，二异丙基醚重结晶得3．12g(62．7％)白色粉末。

(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲腈(1)的合成

在配备有温度计、氮气保护装置和恒压滴液漏斗的三口瓶中投入1．14g(6 mmol)化合物(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺和14 mL重蒸的四氢呋喃，磁力搅拌10 min．缓慢滴加1．28 mL(9 mmol)三氟乙酸酐。控制温度在0～5℃之间，滴加完毕，室温搅拌2h，TLC监测反应终点[(三氯甲烷)：(甲醇)=10：1]。反应结束后用饱和碳酸氢钠调pH 8-9，搅拌20 rain。加入20 mL乙酸乙酯，萃取，收集有机层，水层用乙酸乙酯(10 mLx2)萃取，合并有机层，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，浓缩物用乙酸乙酯-正己烷(v／v，1／5)重结晶，得0．81g(78．4％)白色粉末。

结果与讨论

1 L-脯氨酸N-叔丁氧羰基化反应的探讨

二碳酸二叔丁酯的用量和反应时间对反应的影响

在传统加热回流条件下，考察了二碳酸二叔丁酯的用量和反应时间对收率和产物性状的影响。通过实验，得出n(二碳酸二叔丁酯)：n(L-脯氨酸)=1．2：1。反应时间为2 h时为适宜条件。

催化剂对反应的影响

加入催化剂4-N,N-二氨基吡啶(DMAP)或三乙胺(TEA)，考察其对反应的影响，实验结果表明：在DMAP或TEA的催化下，虽可使此反应在室温下进行。但收率相对于加热回流没有提高。甚至改变了产物性状。而在微波条件下，仅需10 min，收率就可达86．0％，且产物性状较好。因此，笔者选择在微波条件下进行此反应。

2 羧基氨基化反应的探讨

对于此步反应。笔者尝试了以下2种方法：

1)参考文献，通过延长DCC的滴加时间，这样即使在低投料量时，化合物(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺的收率也已超过文献值。

2)将化合物(S)-1-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酸先转化为(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰氯再加入铵盐或通入氨气。以期获得化合物(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺。实验发现：在通入氨气条件下，未得到化合物(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺。所得产物经MS和’H NMR确证为(S)-1-(2-氨基乙酰基)吡咯烷-2-甲酰胺。改用铵盐来代替氨气。最终得到了化合物(S)-l-(2-叔丁氧羰基)吡咯烷-2-甲酰胺，然而收率只有15％左右。即使加入相转移催化剂聚乙二醇200(PEG 200)或四丁基溴化铵(TBAB)收率也仅有20％。并且反应系统中投入的相转移催化剂不易除去。因此，未采用此种方法。

参考文献

[1] US2012/214858 A1, 2012 ;