重组大鼠FGF-21

背景^[1][2][3][4]

成纤维细胞生长因子21（FGF-21）是一个蛋白质在哺乳动物中由编码FGF21 基因。所述的蛋白质由该基因编码的是一个部件成纤维细胞生长因子（FGF）家族，特别涉及的内分泌亚科，其中包括FGF23和FGF15/19的构件。FGF21是主要的内源性激动剂的的FGF21受体，它是由所述的共受体 FGF受体1和β-Klotho的。

FGF家族成员具有广泛的促有丝分裂和细胞存活活性，并参与多种生物过程，包括胚胎发育，细胞生长，形态发生，组织修复，肿瘤生长和侵袭。FGF通过四个FGF受体家族起作用。结合是复杂的并且需要FGF分子与FGF受体的相互作用和通过肝素结合结构域与肝素结合。内分泌FGF缺乏肝素结合域，因此可以释放到循环中。

FGF21是一种肝细胞因子- 即由肝脏分泌的一种激素-通过下丘脑室旁核中的FGF21受体信号调节简单的糖摄入量和对甜食的偏好，并与伏隔核内多巴胺神经传递减少相关。一个单核苷酸多态性的FGF21基因-的FGF21 rs838133变种-已被确定为负责的遗传机制，爱吃甜食的行为表型,与渴望糖果和高糖消费相关的特质，在人类和小鼠。

FGF21特异性地由线粒体3-羟基-3-甲基戊二酰-CoA合酶2（HMGCS2）活性诱导。培养基中氧化形式的酮体（乙酰乙酸酯）也可能通过sirtuin 1（SIRT1）依赖性机制诱导FGF21。HMGCS2活性也被证明是473经由增加赖氨酸310，447的脱乙酰化，并SIRT3在线粒体。虽然FGF21在许多组织中表达，包括肝脏，棕色脂肪组织，白色脂肪组织（WAT）和胰腺，但FGF21的循环水平特异性地来自小鼠的肝脏。在肝脏中，FGF21的表达受PPARα调节，并且随着禁食和消耗生酮饮食，水平显着上升。

肝X受体（LXR）通过位于人FGF21启动子上-37至-22bp的LXR应答元件在人中抑制FGF21。FGF21刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，但不刺激其他细胞类型中的葡萄糖摄取。这种效应与胰岛素的活性相加。脂肪细胞的FGF21处理与FRS2的磷酸化相关，FRS2是将FGF受体与Ras / MAP激酶途径连接的蛋白质。FGF21注射ob / ob小鼠导致增加在Glut1的在脂肪组织中。当在转基因小鼠中过表达并降低血糖和甘油三酯时，FGF21还可以保护动物免受饮食诱导的肥胖给予糖尿病啮齿动物时的水平。

用FGF21处理动物导致能量消耗增加，脂肪利用和脂质排泄增加。Beta Klotho（KLB）作为FGF21活性必需的辅因子起作用。在奶牛血浆中，FGF21在妊娠晚期（LP）几乎检测不到，在分娩时达到峰值，然后在泌乳早期（EL）稳定在较低的慢性浓度。当饲料限制晚期泌乳奶牛诱导能量缺乏状态时，血浆FGF21在没有分娩时类似地增加，暗示能量不足是EL中长期升高的FGF21的原因。

肝脏是泌乳早期血浆FGF21的主要来源，WAT很少或没有贡献，骨骼肌和乳腺。在对包括乳腺的15种组织进行的调查中，FGF21辅助受体β-Klotho的有意义表达局限于肝脏和WAT。β-Klotho及其相互作用的FGF受体亚群的表达受到肝脏中LP向EL的转变的适度影响，但在WAT中则不然。

临床应用^[5][6]

重组大鼠FGF-21可用于2型糖尿病鼠类模型的研究，原理：2型糖尿病（T2DM）患者血清FGF-21水平显着升高，这可能表明T2DM发病机制中的作用。升高的水平也与非酒精性脂肪性肝病中的肝脏脂肪含量相关，与人体BMI呈正相关，表明肥胖是一种抗FGF21的状态。FGF21基因的单核苷酸多态性（SNP） - FGF21 rs838133变体 - 已经被鉴定为导致甜食行为表型的遗传机制，这是人类和小鼠对甜食和高糖消耗的渴望的特征。缺乏FGF21的小鼠不能完全诱导PGC-1α表达以响应延长的快速并且具有受损的糖异生和酮生成。

FGF21刺激肝脏中成纤维细胞生长因子受体底物2和ERK1 / 2的磷酸化。急性FGF21处理诱导糖异生，脂质代谢和酮生成的关键调节剂的肝表达，包括葡萄糖-6-磷酸酶，磷酸烯醇丙酮酸羧激酶，3-羟基丁酸脱氢酶1型和肉毒碱棕榈酰转移酶1α。此外，注射FGF21与循环胰岛素和游离脂肪酸水平降低有关。FGF21处理诱导PGC-1α的mRNA和蛋白表达，但在小鼠中，PGC-1α表达对于FGF21对葡萄糖代谢的作用不是必需的。

在小鼠中，通过PPAR-α延长禁食，在肝脏中强烈诱导FGF21，并进而诱导转录共激活因子PGC-1α并刺激肝脏糖异生，脂肪酸氧化和酮生成。FGF21还阻断体细胞生长并使小鼠对类似冬眠的麻木状态敏感，在引发和协调适应性饥饿反应中起关键作用。PPAR-γ也在白色脂肪组织中诱导FGF21表达，这可能表明它还调节进食状态下的代谢。 FGF21在啮齿动物和消耗低蛋白质饮食的人中被诱导。

FGF21表达也由必需膳食氨基酸水平降低的饮食诱导蛋氨酸或支链氨基酸水平降低。脂肪细胞中FGF21 对AMPK和SIRT1的激活增强了线粒体氧化能力，如氧消耗，柠檬酸合酶活性和关键代谢基因的诱导所证明的。FGF21对线粒体功能的影响需要丝氨酸/苏氨酸激酶11（STK11 / LKB1），其激活AMPK。

抑制AMPK，SIRT1和PGC-1α活性减弱了FGF21对氧消耗和基因表达的影响，表明FGF21通过脂肪细胞中LKB1-AMPK-SIRT1-PGC-1α依赖性机制调节线粒体活性并增强氧化能力，导致AMPK的磷酸化增加，细胞NAD +水平增加和SIRT1活化以及SIRT1靶向PGC-1α和组蛋白3的脱乙酰化。急性地，FGF21对饮酒反应的增加抑制了进一步饮酒。长期地，肝脏中FGF21表达的增加可以防止肝损伤。

参考文献

1.  GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000105550 - Ensembl, May 2017

2.  Jump up to:a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000030827- Ensembl, May 2017.

3. ^Jump up to:a b Nishimura T, Nakatake Y, Konishi M, Itoh N (June 2000). "Identification of a novel FGF, FGF-21, preferentially expressed in the liver". Biochimica et Biophysica Acta. 1492 (1): 203–6. doi:10.1016/S0167-4781(00)00067-1. PMID 10858549.

4. Jump up to:a b "Entrez Gene: FGF21 fibroblast growth factor 21".

5.  Jump up to:a b BonDurant LD, Potthoff MJ (May 2018). "Fibroblast Growth Factor 21: A Versatile Regulator of Metabolic Homeostasis". Annu Rev Nutr. doi:10.1146/annurev-nutr-071816-064800. PMID 29727594.

6. von Holstein-Rathlou S, BonDurant LD, Peltekian L, Naber MC, Yin TC, Claflin KE, Urizar AI, Madsen AN, Ratner C, Holst B, Karstoft K, Vandenbeuch A, Anderson CB, Cassell MD, Thompson AP, Solomon TP, Rahmouni K, Kinnamon SC, Pieper AA, Gillum MP, Potthoff MJ (February 2016). "FGF21 Mediates Endocrine Control of Simple Sugar Intake and Sweet Taste Preference by the Liver". Cell Metabolism. 23 (2): 335–43. doi:10.1016/j.cmet.2015.12.003. PMC 4756759. PMID 26724858.