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磺胺类药物

发布日期:2016/3/23 10:58:42

磺胺类药物是有抗菌作用的对氨基苯磺酰胺药物的总称。1930年德国染料业发现一种偶氮染料对溶血性链球菌在鼠体内引起的疾病有良好疗效,但在体外则几乎完全无效。后来将偶氮基换成氨基得到对氨基苯磺酰胺,它在体内外都有药效作用。为寻找疗效更好、应用范围更广的药物,开始进行大量合成和药理研究工作,到1944年已合成了3000余种磺胺类化合物,但实际应用不到10种。中国40年代由信谊药厂首先合成磺胺噻唑(俗名消治龙),畅销全国,对治疗各种炎症有较大疗效。

磺胺药物只能制止细菌生长,不能杀菌。为在体内长期维持有效浓度,必须按一定间隔给药。如果用药不当,会使细菌重新生长而产生抗药性,这时需改用其他药物。它的抗菌作用主要由妨碍细菌的正常代谢作用而产生。因为细菌体内的代谢作用必须由对氨基苯甲酸参与,而磺胺药物在化学结构上与前者很相似,它很可能被细菌误认为是对氨基苯甲酸而吸收,以致扰乱了它们的正常代谢作用。磺胺能抑制多种细菌的繁殖,用于防治多种病菌的感染。有些毒性较大,已被抗生素逐步取代,但生产和使用仍有相当的规模。常用的磺胺药物有短效 (半寿期4~5小时)、中效(半寿期10多小时) 和长效(半寿期24小时以上)三类。磺胺噻唑 (简称ST,商名消炎片或消治龙)为短效磺胺,毒性低,抗菌作用强,治疗范围广,对脑膜炎球菌、肺炎球菌、大肠杆菌等引起的脑膜炎、肺炎、泌尿道感染等疾病都有治疗作用,但有副作用。磺胺嘧啶(简称SD)为中效磺胺,毒性小,抗菌力强,适用于治疗上呼吸道感染和扁桃腺炎等。它在脑脊液中浓度较高,故常为治疗流行性脑脊髓膜炎的首选药物,尤其适宜儿童用药。磺胺甲氧哒嗪(简称SMP)为长效磺胺,治疗作用与SD类同,作用时间长,给药一次可维持药效一昼夜,但有副作用,例如患胃病者服用它会引起不适感等。磺胺二甲嘧啶(简称SM2)也是一种长效磺胺,药效与SD相同。磺胺胍(简称 SG)在肠胃内吸收很少,可在大肠中达到很高浓度,专治细菌性痢疾和肠炎。 磺胺甲基异 唑(简称SMZ),属中效磺胺,它与甲氧苄胺嘧啶合用称复方新诺明(或复方新明磺),抗菌作用可增强10倍。

本世纪30年代初期,德国染料业推出一种化学药品百浪多息(Prontosil),证明在小鼠体内代谢为对氨基苯磺酰胺(para-aminobenzene sulfonamide)即氨苯磺胺简称磺胺(sulfanilamide,SN),是一种抗菌物质,能抗御链球菌感染,从而开拓了现代抗微生物化学治疗的新世纪。

氨苯磺胺的化学结构与细菌合成叶酸所需前体对氨基苯甲酸(PABA)相似(图1),临床所用磺胺药,都是由氨苯磺胺合成的。大多数磺胺药中皆有1游离对位氨基(为抗菌作用所必需),磺胺基上则有杂环芳香性取代基(图1)。氨苯磺胺基础分子上作此修饰,即可使其抗菌效能增高。其他药理性质如吸收、溶解度和胃肠耐受性等,也是由这些取代基决定的。

虽然已对很多磺胺药的临床应用,作过测试,但目前只有5种磺胺药作为供系统应用的单项药物,进入市场,它们是:短效磺胺药的磺胺异恶唑(sulfisoxa-zole;Gantrisin)、磺胺西汀(sulfacytine;Renoquid)、磺胺甲二唑(sulfamethizole;Thiosulfil Forte)和磺胺嘧啶(sulfadiazine);中效磺胺药的磺胺甲恶唑(sul-famethoxazole;Gantanol)。这些磺胺药的结构式见图1。长效磺胺药如磺胺甲氧嗪(sulfamethoxypy-ridazine)、磺胺甲氧嘧啶(sulfameter)已不再作为单项药应用,因可发生像stevens-Johnson氏综合征之类的严重过敏反应。

本文将只讨论上述单项制剂和含一种以上磺胺药或一种磺胺药与另一药物以固定比例配制的供系统应用的合剂(见后文合剂)。

只限于胃肠道(柳氮磺吡啶[Sulfasalazine])、眼(磺胺醋酰[sulfacetamide])及皮肤(磺胺米隆[mafenide]、磺胺嘧啶银[silver sulfadiazine])应用的磺胺药,另见各药索引。


作用机理

细菌合成胸苷、嘌呤和最终合成DNA,需以叶酸衍生物四氢叶酸为其辅因子。大多数菌细胞都不能允许叶酸透入,而须以对氨基苯甲酸(PABA)合成。磺胺药与PABA结构类似,故可竞争性抑制由PABA和蝶啶合成二氢叶酸直接前体二氢蝶酸(dihy-dropteroic acid)(见图2)。哺乳类动物细胞则不受抑制,因为它们需要预成叶酸,而不能合成此物。

治疗浓度的磺胺药主要是抑菌剂,但细菌在含嘌呤和氨酸而胸腺嘧啶浓度甚低的基质中生长时,接触磺胺药可产生杀菌作用,即“胸腺嘧啶缺陷致死”(thymineless death)。这种杀菌作用已在人类血液和尿中获得证明(Then和Angehrn,1973 A和B;另见Pratt和Fekety,1986)。

磺胺药诱导的菌细胞生长抑制,如在体外向生长基质加入某些物质(如胸苷、嘌呤、甲硫氨酸、丝氨酸),即可逆转。这种情况可能具有重要临床意义,因为由细胞破坏而产生的脓液中,可能含有很多这类物质,故化脓性感染时,可能由于这类物质的存在而使药物作用受到抑制。再者,体外测试药敏时,培养基中不可有PABA,即使微量亦可使测试结果受到干扰。

抗菌谱 
磺胺药对革兰氏阳性和阴性细菌皆有效,但即使在所谓易感菌中,易感性亦常有差异。体外试验抗菌谱包括化脓链球菌、肺炎球菌、炭疽杆菌和白喉杆菌中的一些菌株、流感杆菌、杜氏(软下疳)嗜血杆菌、绿脓杆菌、霍乱弧菌、鼠疫耶尔森菌、肉芽肿鞘杆菌等。放线菌、诺卡菌属(星形诺卡菌高度易感)和原虫中的恶性疟原虫和鼠弓形体也是易感的(Mandell和Sande,1980)。

淋球菌和脑膜炎球菌过去是易感的,但现在大多已发生抗药。宋氏志贺菌和弗氏志贺菌也是如此,多数菌株皆已抗药(Mandell和Sande,1980)。

尿路中的大肠杆菌,常对磺胺药易感,特别是在院外罹得、既往未经治疗的感染。克雷白菌属中,奇异变形菌和粘质沙雷菌体外试验易感性不一。产气肠杆菌、绿脓杆菌和大部分变形菌体外试验虽有时表现易感,但由其引起的病变,磺胺药治疗则鲜有效验。对磺胺类抗药的微生物是:兔热弗氏菌、百日咳杆菌、结核杆菌、麻风杆菌、解脲脲原体、疏螺旋体、钩端螺旋体、苍白密螺旋体、立克次体以及阿米巴、霉菌和病毒(Mandell和Sande)。


抗药性 
很多细菌在治疗期间对磺胺药发生高度抗药。抗药性可由染色体介导或由R因子质粒转移,后者是肠杆菌科中屡见不鲜的。抗药性的发生机理是:(1)PABA生成过多;(2)磺胺药对二氢蝶酸合成酶的亲和性减低;(3)细菌对药物的通透性减低;(4)药物灭活增强。磺胺药间的交叉抗药性亦属常见。

磺胺药的获得性抗药的广泛和严重性,使其临床应用深为受限。如由于淋球菌、脑膜炎球菌、葡球菌、链球菌和志贺菌的明显抗药,临床已不再以磺胺药治疗这些细菌所致感染。院外感染的大肠杆菌,在大多数地区里,抗药性也在增多。故磺胺药能否继续用于无合并症的尿路感染的治疗,已引起人们的关注(见下文)。


应用 
尿路感染:磺胺药一度是治疗传染病的中流砥柱,但由于细菌抗药性的增多以及更加安全、有效的抗生素的问世,重要性已渐减低。虽然如此,由于疗效明确,价格低廉,加之新近问世的磺胺药毒性相对轻微,故仍为治疗急性单纯性尿路感染(即膀胱炎)的首选药物,特别是由大肠杆菌引起的(初发感染约90%系此菌所致)。另如氨苄西林(ampicillin; Amcill,Omnipen,Polycillin,Principen)、羟氨苄西林(amoxi-cillin; Amoxil,Larotid,Polymox,Trimox)、复方新诺明(TMP/SMZ;Bactrim,Septra)和呋喃妥因(nitrofuran-toin;Furandantin,Macrodantin)亦为有效治疗药物。磺胺药治疗妊妇中的无症状细菌尿,亦常有效,但临近产期者不可应用,因可能对新生儿发生不利影响(见下文不良反应和注意事项)。

磺胺药不可用于急性肾盂肾炎,一般以胃肠道外应用的抗生素(如氨基糖苷或头孢菌素)治疗为宜。磺胺药亦不可用于复发性尿路感染的预防,但复方新诺明(TMP/SMZ,单用TMP或呋喃妥因)用于这类病例则甚适宜(见二氢叶酸还原酶抑制剂[DihydrofolateReductase Inhibitors])。有关抗菌药选择的更详讨论,另见《尿路感染》(Urinary Tract Infections)中。

为对尿路感染收到最佳疗效,所用磺胺药应该是尿中排出浓度高(主要是以活性而非乙酰化形式排出),在酸性尿中溶解性好。在排出高峰期间血液和组织中仍能保持相当水平的药物。短效磺胺药中,最接近这些条件的是磺胺异恶唑,磺胺甲二唑和磺胺西汀;而磺胺异恶唑常以价格最廉而更可取。除传统的多剂疗法外,磺胺异恶唑1次性(2g)治疗肾未受累的非妊妇女初发膀胱炎,亦已证明有效。

中效磺胺药中,磺胺甲恶唑(单用或与甲氧苄啶合用)亦可用于单纯性尿路感染,用药次数可比磺胺异恶唑减少(每日2次而非4次)。本品在尿中溶解性虽稍差,但如水合情况良好,这种差异临床意义不大。复方新诺明(磺胺甲恶唑/甲氧苄啶即SMZ/TMP)常比单药治疗为佳(见二氢叶酸还原酶抑制剂[Dihydrofolate Reductase Inhibitors])。

诺卡菌病:磺胺药如磺胺嘧啶、磺胺异恶唑、三磺嘧啶(trisulfapyrimidines)和磺胺甲恶唑,都是传统的治疗诺卡菌病较好药物。有些临床医师主张以米诺环素、氨苄西林或红霉素与磺胺药合用,治疗这类感染,但并无临床资料证明联合治疗确较单用磺胺药为优。复方新诺明(TMP/SMZ)、米诺环素(minocy-cline;Minocin)和丁胺卡那霉素(amikacin)亦可用于星形诺卡菌感染的治疗。

其他细菌感染:沙眼衣原体感染(如尿道炎、肺炎、沙眼、包涵体结膜炎、性病淋巴肉芽肿)、软下疳、鼻疽病等,磺胺药虽非首选,但有些亦可酌用,如磺胺异恶唑,磺胺甲恶唑。

呼吸道感染和急性中耳炎:由易感菌如链球菌、肺炎球菌、流感杆菌(包括产β内酰胺酶菌株)所致某些呼吸道感染(如急性鼻窦炎)和中耳炎,磺胺药治疗虽亦有效,但现已有更佳抗菌药物可供选用。惟复方新诺明(TMP/SMZ)仍常用于这类感染(见二氢叶酸还原酶抑制剂[Dihydrofolate Reductase Inhi-bitors])。磺胺药尚可与红霉素(或青霉素)合用,治疗流感杆菌中抗羟氨苄西林菌株(产β内酰胺酶菌株)所致急性中耳炎。磺胺乙酰异恶唑(sulfisoxazoleacetyl)与红霉素琥乙酯(erythromycin ethylsuccinate)以固定比例配制的复方制剂[Pediazole],广泛用于这种感染;对青霉素过敏病人的急性中耳炎,亦可以本品治疗(见下文合剂部分)。

抗菌性化学预防:青霉素过敏者,可以磺胺嘧啶预防风湿热。红霉素亦可。但业已构成的链球菌性咽炎,不可以磺胺药治疗,因其不能根除病原菌,可能发生晚期后患(如风湿热,肾小球肾炎)。

脑膜炎球菌性脑膜炎的家庭或其他密切接触者,预防处理以利福平(rifampin;Rifadin,Rimactane)为上选。磺胺嘧啶(或磺胺异恶唑)只在已知细菌对其易感时,始可选用。但磺胺药已不再用于脑膜炎球菌性脑膜炎的治疗,因为抗药菌株已甚普遍。

复发性中耳炎常以磺胺异恶唑预防(羟氨苄西林亦可)。很多传染病专家认为,过去6个月内曾有3次或1年内已有4次急性中耳炎发作的儿童,实施抗菌药化学预防是合理的。但此举是否确属利甚于弊,仍无肯定证据。

原虫感染:磺胺药亦用于各种原虫感染。恶性疟原虫抗氯喹株所致疟疾,可以磺胺多辛(sulfadoxine)辅助乙胺嘧啶(pyrimetamine)共同治疗;磺胺多辛属长效磺胺,美国只有与乙胺嘧啶以固定比例配制的复方片剂[Fansidar]供应。磺胺嘧啶与乙胺嘧啶可用于鼠弓形体所致弓形体病。卡氏肺囊虫感染可用复方新诺明(TMP/SMZ);另见二氢叶酸还原酸抑制剂。有关这些原虫感染的治疗,详见《抗原虫药》(Antiprotozoal Agents)。


不良反应和注意事项


磺胺药能引起多种不良反应,累及很多脏器系统,如血液和骨髓、皮肤、肾、肝、神经系统等。如下文所将述及的,这些不良反应中,很多传统上都被认为是过敏反应,但近来认为有些实际上是具有遗传素因者产生的磺胺毒性代谢物所致特应性反应(Shear等,1986)。

皮肤和粘膜:累及皮肤和粘膜的过敏反应是荨麻疹和斑丘疹性皮疹,常伴有瘙痒和发热。更严重的皮肤反应如剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解(toxicepidermal necrolysis)、结节性红斑等,则较少见。磺胺药亦可引起多形性红斑及其严重类型Stevens-John-son氏综合征,特别是儿童。皮肤和粘膜皆可受累,死亡率5~25%(Araujo和Flowers,1984)。故如发生皮疹,磺胺药治疗即应停止,并对病情再作评估。

应用磺胺药,亦可引起光敏反应。应向患者交待:磺胺药治疗期间,日晒反应可能加剧。

血液系统:血液系统病变虽不多见,但性质可能极为严重,甚至造成死亡。磺胺药可致粒细胞缺乏,溶血性或再生障碍性(罕见)贫血、白细胞减少、血小板减少、低凝血酶原血症、酸性细胞增多和高铁血红蛋白血症。发生溶血性贫血的病人,不一定有葡糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏。但有此酶缺乏的家族史者,应记取这一可能;黑人和有地中海血统的人,G6PD缺乏最为常见。

长期应用任何磺胺药,均应定期检查血像,以发现较轻的白细胞减少。咽痛、发热、苍白、紫癜和黄疸等临床症象可能是严重血液病变的早期表现,应注意查血。

过敏反应:除皮肤和血液系统的过敏反应外,磺胺药还可引起药物热、一种血清病样综合征、荨麻疹、过敏性休克、结节性多动脉炎和系统性红斑狼疮。这一种磺胺药过敏的,其他磺胺药亦不可用。

肾脏:早期磺胺药包括磺胺嘧啶在内,溶解度较小,常在肾盏以及肾盂、输尿管或膀胱中形成晶体,引起血尿、激惹和梗阻。保持高尿流量,并使尿液碱化,以利溶解,可使这种合并症减少。自改用溶解性较好的磺胺药(如磺胺异恶唑)以来,晶体尿的危险已大为减少。但因这些药物主要皆由肾排出,故须保持充分尿量。磺胺药治疗开始前,肾功能正常的成人,尿量应保持在1,000~1,500ml/日,整个治疗期间,都应继续保持适当水化(如保持适量液体摄入)。由于磺胺药在碱性尿液中较易溶解,故有些病人可能要设法使尿液碱化(如用碳酸氢钠)。但如用更新问世、溶解度更大的药物(如磺胺异恶唑),可能即无必要。

磺胺药偶可引起伴有乏尿和尿闭的中毒性肾变病而无晶体尿出现。肾小管坏死和坏死性血管炎是此型不良反应的病理表现。

肾功能不良者,磺胺药必须慎用。治疗期间应注意检尿,细致的显微镜检查和肾功能试验皆不可少,肾功能障碍者尤甚。

肝脏:可能发生局灶性或弥漫性坏死及胆汁郁积性黄疸。肝功能不良者,对磺胺药的结合效能减低,故虽予常用量亦可致中毒反应。

神经性:中枢神经系统受累的反应如头痛、思睡、头晕、精神抑郁。中外末梢神经炎、精神病、共济失调、眩晕、耳鸣、惊厥等,亦偶有所闻。

胃肠道:食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等,都是磺胺药治疗期间的常见副作用。

代谢影响:磺胺药能通过胎盘,而由母乳中排出。由于它们能与胆红素竞争白蛋白结合部位,故临近产期应用磺胺药的母亲所生婴儿以及正服磺胺药的母亲喂养的新生儿,可因游离胆红素水平增高而发生核黄疸。故临近产期的妊妇和乳母应用磺胺药,实欠稳妥。2个月以下婴儿,亦不应给予磺胺药。

其他反应:磺胺药化学结构与某些致甲状腺肿物(goitrogens)和口服降血糖药相似,故偶有引起甲状腺肿和低血糖的报道。


药物相互作用和对实验室检查的干扰


磺胺药能使某些药物由血浆白蛋白置换而出,或抑制其生体内转化(biotransformation),而使其药理作用增强。如少数应用甲苯磺丁脲(tolbutamide;Orinase)及氯磺丙脲(chlorpropamide;Diabinese)的病人,有因应用抗菌性磺胺药而发生低血糖的,故任何口服降血糖药者,磺胺药皆须慎用。另如应用香豆素类抗凝剂、甲氨蝶呤和苯妥英钠的病人,磺胺药亦须慎用,因亦有使这些药物作用增强的报道。反之,磺胺药亦可因其他药物如保泰松(phenylbutazone;Butazolidin)、柳酸盐、丙磺舒(probenecid;Benemid)作用而由血浆蛋白结合部位置换出,致使作用增剧的情况。

磺胺甲二唑(sulfamethizole;Thiosulfil Forte)与磺胺噻唑(sulfathiazole)与甲醛在尿中形成不溶性沉淀物,故磺胺药(特别是溶解性差的)与乌洛托品化合物(如杏仁酸乌洛托品(methenamine mandelate;Mande-lamine)不可同时应用。

含PABA化合物和由PABA制取的局部麻醉药(如普鲁卡因[procain;Novocain])能直接抑制磺胺药作用。

磺胺药可使检测尿中葡糖的Benedict氏试验出现假阳性反应,还可使检查尿蛋白的磺基水杨酸试验呈假阳性反应。另据报道,磺胺异恶唑能干扰检测尿胆原的Urobilistix试验。


药代动力学


系统应用的单项磺胺药皆供口服。胃肠道外应用的制剂如磺胺异恶唑二乙醇胺盐、磺胺嘧啶钠皆甚罕用,已无上市。

吸收:系统应用的磺胺药,口服后迅速吸收,主要是由小肠吸收的。估计游离(即未结合)磺胺药在60~150mcg/ml区间,对大多数感染即为有效治疗浓度。但因磺胺药在尿中浓缩,故治疗尿路感染所需血清水平可能比系统感染时要低。磺胺西汀和磺胺甲二唑的血清浓度太低,加之排出迅速,故不能治疗尿路以外的系统感染。

分布:所有磺胺药,皆不同程度地与血浆蛋白可逆性结合。在体内分布甚广,胸水、滑液、腹水和脑脊液中浓度,接近血清水平的80%。磺胺药迅速通过胎盘,出现在胎儿血液和羊水中。血液和组织中水平,与药物的蛋白结合度及脂溶性有关。

代谢:磺胺药在肝内通过乙酰化或与葡糖醛酸结合而被不同程度代谢。两种代谢途径都可改变药物在尿中的溶解性,这是排出的主要方式。乙酰化代谢物和很多结合酯皆无活性。

排出:未发生改变的活性磺胺药及其代谢物,皆由肾排出。主要通过肾小球滤过,但肾小管回收和主动分泌可能也有一定作用。磺胺药半衰期即取决于肾排出速率。一般说来,pKa值低的磺胺药(如磺胺异恶唑)由尿中排出较快。尿液碱化能提高溶解度,促使其由尿排出。

磺胺药可按其在体内作用时间分为短效、中效和长效3类。但长效磺胺药美国已无单项制剂出售,因可引起过敏反应如Stevens-Johnson氏综合征。

短效磺胺药 磺胺异恶唑、磺胺甲二唑和磺胺西汀都是短效磺胺,消除半衰期4~7小时。磺胺甲二唑和磺胺西汀主要以原形由尿排出,在尿中甚易溶解。磺胺异恶唑以乙酰化(30%)和游离药两种形式排出,二者都易溶于尿。

磺胺嘧啶虽亦划入短效类,但其半衰期实为17小时。本品部分乙酰化。与其他系统性磺胺药不同,尿中溶解度不尽如人意,患者须保持良好水合情况(成人每日尿量不少于1,500ml),以防形成结晶(见不良反应和注意事项)。

其他短效磺胺药如磺胺甲嘧啶(sulfamerazine)、磺胺二甲嘧啶(sulfamethazine)皆较难溶解,或抗感染作用不强,除与它药配伍外,已罕应用。有一种以磺胺甲嘧啶、磺胺二甲嘧啶与磺胺嘧啶配伍的短效合剂,即三磺嘧啶,尚有应用(见合剂中)。

中效磺胺药 磺胺甲恶唑为一中效磺胺药,半衰期10~12小时,能被部分乙酰化。本品所需用药次数虽比磺胺异恶唑为少(每日2次而非4次),但其乙酰化代谢物在尿中溶解度则较低,故发生晶体尿的可能性稍大,患者应保持充分水合情况(成人每日尿量不少于1,500ml)。

以上信息由ChemicalBook的彤彤编辑整理。