苯甲酸阿格列汀的合成

概述^【1】

苯甲酸阿格列汀(Alogliptin benzoate)，化学名为(R)-2-((6-(3-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基)苄腈苯甲酸盐，是丝氨酸蛋白酶二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，能维持体内胰高血糖素样肽1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)的水平，促进胰岛素的分泌，从而发挥降糖作用。针对糖尿病类药物研究发现，苯甲酸阿格列汀这类药物对Ⅱ型糖尿病具有良好的治愈效果，临床表现耐受性良好，因此该类药物在治疗糖尿病方面具有广阔的研究前景，可以预见今后将会有更多的苯甲酸阿格列汀类药物问世。

合成^{【2】【3】}

1. 使用6-氯脲嘧啶(工业级)、α-溴邻甲基苯甲腈为原料，DMF为溶剂，硫酸二甲酯为甲基化试剂，经过4步反应，以38.09%的总收率得到苯甲酸阿格列汀(5)，反应条件简单。

苯甲酸阿格列汀的合成路线：

实验步骤：

（1）. 2-((6-氯-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基)甲基)苯腈的制备。

将10.0g(68mmol)(1)加入到500ml单口圆底烧瓶中，加入100ml N，N-二甲基甲酰胺，室温25℃搅拌溶解。待溶解后搅拌条件下缓慢滴加8.08g(80mmol)三乙胺，滴加完毕后搅拌0.5h，将13.0g(66mmol)2-氰基溴苄溶解于35ml DMF溶液中并缓慢滴加进反应液中，搅拌反应过夜。将反应液中的DMF旋干后倒入8倍量的冰水中，冷却析晶，抽滤得白色固体，干燥后称重得产物13.86g，收率79.65%。

（2）. 2-[(6-氯- 3，4 -二氢- 3 -甲基-2，4 -二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基] 苯甲腈的制备。

将10.0g(38 m mol)（2）加入到500 m l单口瓶中，再加入140ml DMF溶剂，室温25℃搅拌溶解得到悬浊液，加入7.6g(55mmol)碳酸钾搅拌15min。将5.8g (46mmol)硫酸二甲酯溶解于20ml DMF溶液中，密闭体系下用恒压滴液漏斗滴加进反应液中，控制滴加速度为1～2滴/s，滴毕室温继续搅拌反应6h。反应液倒入250ml茄型瓶中旋干反应液中的DMF溶剂，倒入8倍量的冰水中，冷却析晶，抽滤得白色固体，干燥后称重得产物8.9g，收率84.47%。

（3）. 阿格列汀(4)的制备。

将3.3g(12mmol)(3)溶解于50ml干燥甲醇中，室温25℃下搅拌15min得到悬浊液，缓慢升温至100℃。加入5.0gNaHCO3(60mmol)，继续搅拌30min。加入3.3g(14.4mmol)3-哌啶基邻苯二甲酰亚胺搅拌约20min固体溶解，溶液呈淡黄色，100℃下继续回流反应2h，砂芯漏斗滤出反应液倒入250ml茄型瓶中旋干反应液，得到棕色固体，用二氯甲烷溶解固体，分别用水和饱和食盐水萃取合并有机层，旋干有机层得淡黄色粉末状产物2.85g，收率70%。粗产品用乙醇重结晶，得到

白色固体。

（4）. 苯甲酸阿格列汀(5)的制备。

将1.5g (4.425mmol) ( 4 )和8 0 m l乙醇加至2 5 0 m l单口瓶中室温搅拌

溶解，控温7 0℃(缓慢升温)加入0.65g(5 .31 mmol)苯甲酸回流2 h，溶液冷却至0 ～ 5 ℃ 搅拌1 2 h 或者冷冻过夜析晶，过滤，晶体用乙醇洗涤，干燥后得白色固体1.65g，收率80.89%。

2. 以邻溴甲苯为原料，经无毒的亚铁氰化钾上氰基，自由基取代，烷基化，取代反应等5 步制得苯甲酸阿格列汀。

合成路线：

合成实验：

（1）. 邻甲基苯腈( 3) 的合成

于N2保护条件下，将亚铁氰化钾9. 5g( 25. 8mmol) 和碳酸钠3g( 1equiv) 置于三颈烧瓶中，加入20mL N-甲基吡咯烷酮( NMP) ，然后向反应液中缓慢滴加滴加邻溴甲苯5g( 29. 2mmol) ，于50℃搅拌10min，后加入醋酸钯( Pd( OAc)

2) 2. 5mg( 0. 05mol%) 和1，1'-双( 二苯基膦) 二茂铁( DPPF) 5mg( 0. 1mol%) ，搅拌，快速升温至125℃，过夜，TLC 跟踪至反应基本完全，冷却，加入30mL 水稀释，正己烷萃取( 30mL×3) ，饱和食盐水洗涤( 30mL×3) ，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色或无色的油状液体3g，纯化得到化合物3， 2. 7g( 产率80%)。

（2）. 2-溴甲基苯腈( 4 ) 的合成

将2. 7g( 23. 05mmol) 化合物3，N-溴代丁二酰亚胺( NBS)4. 51g，偶氮二异丁腈( AIBN) 0. 3g 加入到三颈烧瓶中，氮气保护，加入20mL 无水四氯化碳溶液，升温到60℃，TLC 跟踪至反应结束，冷却至室温，抽滤，洗涤滤饼，减压旋干溶剂得到淡黄色油状刺激性的液体4，在没有进一步纯化下直接用于下一步反应。

（3）. 2-( 6-氯-3 甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢-2H-嘧啶-1-基甲基) -苄腈( 5) 的合成

称取3-甲基-6-氯尿嘧啶4. 07g( 25. 4mmol) 于三颈烧瓶中，加入20mL 二甲亚砜( DMSO) ，于30℃搅拌20min 至溶液澄清，添加碳酸钾3. 9g，继续搅拌10min，待用。将化合物4 溶于5mL DMSO 中，缓慢滴加入上述待用反应液中，升温至60℃，搅拌2 h，冷却，加入30mL 水稀释，用乙酸乙酯( 20mL×3) 萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸干溶剂，得淡黄色粗产品6. 56g，用二氯甲烷和正庚烷重结晶，得白色晶体5，4.45g( 产率70%)。

（4）.（R) -2-〔( 6-( 3-氨基哌啶-1-基) -3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1( 2H) -基) 甲基〕苄腈( 6)的合成

将化合物( 5) 4. 45g，R-3-氨基哌啶双盐酸盐3.08g(17.7mmol)，碳酸钾2.94g( 1. 2equiv) 加入三颈烧瓶中，滴加异丙醇和水的混合溶液15mL，升温至65℃搅拌过夜，TLC 跟踪反应完全，于65℃加入10mL 乙腈，继续搅拌30 min，冷却至

室温，过滤，洗涤滤饼，减压旋干滤液，得淡黄色粉末5. 1g，纯化粗品得到白色固体6，4. 12g ( 产率75%)。

（5）.苯甲酸阿格列汀(1) 的合成

将4.12g(12.1mmol) 化合物6 和乙醇30mL 加入三颈烧瓶中，开搅拌，升温到70℃，保温反应10 min，加入苯甲酸1. 5g，继续搅拌4h，冷却至室温，然后置于冰浴条件下冷却3h，析出晶体，过滤，洗涤，得到白色结晶固体1，3. 91g，( 产率75%)。

参考文献

[1] 张淑芳，治疗糖尿病的新药N E S I N A获批在日本上市，中国执业药师,2010.12，第54页

[2] 赵哲，丁怀伟，赵明明，袁月，孟营，宋宏锐，苯甲酸阿格列汀的合成工艺研究，中国医药导刊，2014.10，第1353页

[3] 江洁滢，游莉，邓思思，邓俊丰，刘瑜，张晓，苯甲酸阿格列汀的合成，化学研究与应用，2015.12，第1868页