S-2-苄基琥珀酸的制备方法

发布日期:2026/9/24 8:00:51

背景技术

米格列奈钙由日本橘生药品工业株式会社合成,2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖，2004年4月在日本上市。与瑞格列奈、那格列柰以及传统磺酰脲类药物相比,具有以下优势:(1)作用机制新颖,起效更快,作用持续时间更短:(2)疗效更强;(3)给药灵活;(4)安全性高，耐受性好。S-2-苄基琥珀酸是合成米格列奈钙的关键中间体。其制作成本的高低,直接影响到米格列奈钙的制作成本[1]。

制备方法

步骤一：S-2-苄基琥珀酸的制备

①将2-苄基琥珀酸600g加入到无水乙醇900ml中，加热至回流(78～82℃)，回流状态下缓慢滴加(R)-α-苯乙胺750g，反应完毕降温至20-25℃析晶，过滤得(S)-苄基琥珀酸(R)-α-苯乙胺盐，同时收集滤液；

②将上步所得(S)-苄基琥珀酸(R)-α-苯乙胺盐加入至2N氢氧化钠溶液1500ml中，搅拌至溶解，用二氯甲烷600ml萃取两次，将水相用6N盐酸调pH2-3使产物酸化析出，过滤，用1000ml纯化水洗涤滤饼，然后50～60℃烘干8小时，得S-2-苄基琥珀酸181g，纯度99.8％，R-异构体0.05％。

步骤二：S-2-苄基琥珀酸拆分母液的回收利用

(1)拆分母液的消旋：

①将步骤一的拆分母液(步骤①收集的滤液)减压蒸馏至干，加入2N氢氧化钠溶液3000ml，搅拌至溶解，分层分出(R)-α-苯乙胺，然后用6N盐酸调pH 2-3使产物析出，过滤，水洗，50～60℃烘干得408g白色固体，测得R:S异构体为81:19；

②将上步所得白色固体408g，加入到无水甲醇3500ml中，控制内温不超过20℃滴加氯化亚砜450g，约用2小时滴加完毕，继续搅拌1小时，升温至35-40℃，搅拌8小时，然后减压蒸馏至干；

③往上步所得的蒸馏残液中加入无水甲醇2100ml，再加入甲醇钠154g，升温至回流，搅拌反应5小时，减压蒸除甲醇约1500ml，再加入10％氢氧化钠溶液2000ml，控温30-35℃搅拌4小时，用6N盐酸调pH值2-3，过滤、水洗得白色固体，用乙酸乙酯2500ml重结晶，50～60℃烘干8小时得消旋的2-苄基琥珀酸378g。液相纯度99.55％，R:S异构体为50:50。

(2)回收的消旋2-苄基琥珀酸的拆分：

将上步拆分母液消旋回收得到的2-苄基琥珀酸378g，按照步骤1中相同的配比和方法进行拆分，最终得到S-2-苄基琥珀酸113g，纯度99.7％，R-异构体0.06％[2]。

S-2-苄基琥珀酸的制备方程式