N-乙酰基-2-咪唑烷酮的制备及其在药物化学领域的一些应用

N-乙酰基-2-咪唑烷酮（1-Acetyl-2-imidazolidinone，CAS: 5391-39-9）为白色固体，熔点为173-175°C，分子式为C5H8N2O2，分子量128.13，其外观如图1所示。

图1. N-乙酰基-2-咪唑烷酮外观

制备方法

在装有机械搅拌、恒压滴液漏斗、回流冷凝管和温度计的 500 mL 四口烧瓶中，加入 0.5 mol 2-咪唑烷酮和 150 mL 无水四氢呋喃，开启搅拌，在剧烈搅拌下冷却到 0℃，然后慢慢滴加 0.65mol 乙酰氯，约滴加 80min，加毕升温至 25℃，在 20-30℃下搅拌 4 小时，反应结束后，真空蒸馏回收四氢呋喃，残余物用丙酮重结晶，真空干燥得精品 52.5g,收率 82%,熔点 187.0-188.2℃,HPLC 含量 99.2%。[1]

应用

N-乙酰基-2-咪唑烷酮是重要的有机合成中间体，被用于多种药物及生物活性分子的合成。

盐酸替扎尼定的制备

盐酸替扎尼定，是由瑞士诺华公司(Novartis)开发的具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药。临床上用于治疗中枢性损伤所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。对紧张性头痛、三叉神经痛及肌筋膜疼痛综合征等具有良好效果。也可作为全麻或区域麻醉辅助药、术前和术后镇静药、术后镇痛药物。本品缓解痉挛状态，但不引起肌无力，在治疗剂量下不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。

王再兴等人[2]公开了一种盐酸替扎尼定的制备方法(工艺流程图如图2所示)。以5‑氯‑4‑氨基‑2,1,3‑苯并噻二唑和N‑乙酰基‑2‑咪唑烷酮为原料，经过缩合、醇解、成盐，进一步可包括精制，即可制备得到盐酸替扎尼定，操作更简便、更安全、更适合工业化生产。利用本发明的方法制备盐酸替扎尼定，产率更高，得到的盐酸替扎尼定纯度也更高，具有重要的工业价值，可保护原料药盐酸替扎尼定的供应，造福大众。

图2. 盐酸替扎尼定的制备工艺流程图

肠道病毒71型抑制剂的合成

肠道病毒71型(EV71)是目前我国手足口病的主要致病病原, EV71感染不仅造成轻症病例, 还能造成重症和死亡病例, 目前尚无有效治疗EV71感染的药物上市。TJAB1099是基于EV71的衣壳蛋白VP1结构设计出的有效抗病毒抑制剂分子, 临床前研究证实其具有很好的成药性。贺万丽等人[3]主要研究了TJAB1099的有效制备方法，其合成路线如图3所示。以2-氨基-4-溴吡啶及N-乙酰基-2-咪唑烷酮为起始原料, 经过6步化学转化, 以12%的总收率得到纯度大于99%的抑制剂分子TJAB1099。合成过程中无需硅胶柱纯化操作。该路线经过多批次百克级的起始投料, 收率稳定且抑制剂分子杂质含量稳定, 完全可以满足其临床前实验所需的抑制剂制备量, 并且也为其之后进一步的大规模生产打下基础。

图3. TJAB1099合成路线

参考文献

[1] 苏为科, 梁现蕊, 李永曙. 1-氯甲酰基-3-乙酰基-2-咪唑烷酮的化学合成方法. CN 1446802 A.

[2] 王再兴, 吴峰, 张英, 刘晓庆. 一种盐酸替扎尼定的制备方法. CN 113135908 A.

[3] 贺万丽, 赵杨杨, 毛永红, 赵佩佩, 汪颖, 蔡岩. 肠道病毒71型抑制剂TJAB1099的实用合成方法研究. Chin. J. Org. Chem. 2017, 37, 2361～2368.