6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑的偶联反应

6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑是一种苯并咪唑类化合物，常温常压下为米白至黄色固体粉末，具有一定的碱性和较好的化学稳定性，它不溶于水并且难溶于醚类有机溶剂。6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑可用作医药化学合成中间体，有研究报道它可借助其苯环上的溴原子应用于苯并咪唑基嘧啶基氨基吡啶类CDK4/6蛋白激酶抑制剂的制备。

偶联反应

图1 6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑的偶联反应

在氮气填充的手套箱中，将NiBr₂(dme)与4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶以1:1的摩尔比混合于1,4-二氧六环（约7.5 mM）中，配制成非均相储备悬浮液，并在手套箱内以800 rpm搅拌30分钟，使镍与配体充分络合；随后在快速搅拌以确保悬浮液均匀分散的条件下，分取2 mL该悬浮液转移至配有聚四氟乙烯涂层搅拌子的1打兰样品瓶中，由此获得含10 mol% 4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶/NiBr₂的反应体系。接着，依次向该样品瓶中加入5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶甲酯（23.0 mg，0.15 mmol，1.0当量）、6-溴-4-氟-1-异丙基-2-甲基-1H-苯并[D]咪唑（40.7 mg，0.15 mmol，1.0当量）、FeBr₂（9.7 mg，0.075 mmol，0.30当量）、NaI（67.5 mg，0.45 mmol，3.0当量）和TDAE（41.8 μL，0.18 mmol，1.2当量），然后用配有聚四氟乙烯面硅胶隔膜的螺口盖将样品瓶密封，并从手套箱中取出。将反应瓶置于砂浴中加热至60°C，以1100 rpm搅拌反应17小时，之后冷却至室温，加入2 M氨/甲醇溶液（1 mL）淬灭反应，并在800 rpm下继续搅拌30分钟。另配制1,3,5-三甲氧基苯的内标储备溶液（0.5 M），向粗产物中加入100 μL该内标溶液（相对于底物为0.33当量），然后取100 μL稀释于600 μL CDCl₃中，经注射器过滤器（PVDF膜，0.22 μm孔径，13 mm直径）过滤至核磁样品管中，通过¹H NMR波谱分析，并以1,3,5-三甲氧基苯为内标进行定量测定。将核磁样品与剩余反应液合并，加3 mL水稀释，用乙酸乙酯萃取三次（每次20 mL），合并有机相，经无水Na₂SO₄干燥后真空浓缩，所得残余物通过快速柱色谱纯化（洗脱剂为100%乙酸乙酯），即可得到目标产物。[1]

参考文献

[1] Su, Zhi-Ming ; et al, Selective Ni-Catalyzed Cross-Electrophile Coupling of Heteroaryl Chlorides and Aryl Bromides at 1:1 Substrate Ratio, Journal of the American Chemical Society (2025), 147(1), 353-361.