4-乙酰基萘甲酸的一种制备方法

背景技术

阿福拉纳(Afoxolaner)为宠物药，临床上主要作为犬用口服体外驱虫药，化学名称为：4‑{(5R)‑5‑[3‑氯‑5‑(三氟甲基)苯基]‑5‑(三氟甲基)‑4,5‑二氢‑1,2‑噁唑‑3‑基}N‑{2‑氧代‑2‑[(2,2,2‑三氟乙基)氨基]乙基}萘‑1‑甲酰胺，分子量为625.87。4‑乙酰基萘甲酸是合成阿福拉纳的关键中间体。

在现有技术中，专利AU2005319305A和文献ChemCatChem,9(16),3121‑3124中均都公开了中间体4-乙酰基萘甲酸的制备方法，其中，专利AU2005319305A中公开的方法存在产物收率低，使用了危险试剂甲基锌，部分后处理需要无水环境的缺点；文献ChemCatChem,9(16),3121‑3124公开的方法存在使用贵金属催化剂醋酸钯和七倍当量的甲酸，成本较高，产率较低，不适合用于放大生产的缺点。CN113354530A所描述的方法采用较昂贵的米氏酸为原料，原料成本较高。

因此，需要提供一种原料廉价易得、步骤简单、条件温和、适合工业化生产的4-乙酰基萘甲酸的制备方法。

制备方法

(1)向500mL的圆底烧瓶中加入化合物5(即4‑甲氧羰基‑1‑萘甲酸，57.5g，0.25mol)，甲苯200ml和氯化亚砜(31.3g，0.262mol)，搅拌均匀后，慢慢升温至60℃，在60℃的条件下进行酰化反应，至无尾气放出，对所得反应液进行浓缩，得到含化合物4的浓缩液；

(2)在另一干燥洁净的500ml三口瓶中加入200ml甲苯、乙醇镁(30g，0.265mol)和丙二酸二乙酯(44.6g，0.265mol)，搅拌均匀后，在20‑30℃的条件下，向所得混合液中滴加步骤(1)中得到的含化合物5的浓缩液，进行缩合反应，滴加完毕后，旋转蒸发回收甲苯至尽，向所得浓缩物中加入120ml冰乙酸，110ml水和40g硫酸，再升温至回流温度进行水解脱羧反应，至无二氧化碳尾气放出，冷却，过滤，水洗，烘干得到类白色固体，即化合物2(4‑乙酰基‑1‑萘甲酸甲酯)46g，收率为80％，纯度为97.5％。¹HNMR(CDCl₃)δ8.9‑8.77(m,1H)，8.55-8.45(m,1H)，8.13(d,J＝7.5Hz,1H),7.80(d,J＝7.5Hz,1H),7.75‑7.50(m,2H),4.03(s,3H),2.74(s,3H)。

(3)在1000ml圆底烧瓶中加入化合物2(即4‑乙酰基‑1‑萘甲酸甲酯45.6g，0.20mol)、甲醇300ml，水70mL，氢氧化钠(8.5g，0.21mol)，搅拌均匀后，升温至50℃进行水解反应，待反应至原料消失，减压回收甲醇，所得浓缩物中加入1000ml水，搅拌溶解，缓慢滴加4mol/L HCl溶液至固体完全析出，继续搅拌1h，抽滤，干燥得到类白色固体，即化合物1(4‑乙酰基萘甲酸)38.5g,收率为90％，纯度为99.1％。¹HNMR(CDCl3)δ8.8(dd,J＝7.2,2.3Hz,IH),8.44(dd,J＝7.2,2.3Hz,1H),8.09(dd,J＝20.6,7.5Hz,2H),7.75‑7.60(m,2H),2.74(s,3H)[1]。

参考文献

[1] 江苏凌云药业股份有限公司,江苏威凌生化科技有限公司. 一种4-乙酰基-1-萘甲酸的制备方法:CN202410987191.9[P]. 2024-11-12.