阿格列汀的说明书

背景剂概述^【1】

阿格列汀是日本武田药品工业株式会社(以下简称“武田制药”)研发的一种DPP一IV抑制剂。2010年4月，阿格列汀在日本被批准用于治疗Ⅱ型糖尿病，商品名Nesina@。2011年7月，阿格列汀与吡格列酮的复方制剂也被批准该适应证，商品名Liovel@。据《新英格兰医学杂志》的EXAMINE研究显示，阿格列汀不会升高Ⅱ型糖尿病患者的心血管疾病风险，在帮助糖尿病患者实现强效降糖的同时，提供了心血管安全的基石。

随后，武田制药经过长达3年艰苦卓绝的努力，终于在2013年1月25日被美国FDA批准阿格列汀上市；而阿格列汀与吡格列酮的复方制剂受到吡格列酮相关致癌风险的曝光，上市前景暗淡。由于原研厂商前期铺垫工作充分，阿格列汀在中国上市较快。

据相关报道，2013年4月，赛诺菲公司与武田制药就联合推广阿格列汀达成协议，以确保阿格列汀在获批后能够尽快上市掘金。2013年7月，中国国家食品和药物监督管理局颁发了阿格列汀的进口注册批文，商品名为尼欣那@。在2013年中华医学会糖尿病学分会第17次全国学术会议期间，武田制药(中国)和赛诺菲(中国)宣布阿格列汀正式在中国上市。

合成^【2】

以6-氯尿嘧啶为起始原料，得到(R) -2-［( 6-( 3-氨基哌啶-1-基) -3-甲基-2，4-二氧代-3，4-二氢嘧啶-1( 2H) -基) 甲基］苄腈，再与苯甲酸成盐制得苯甲酸阿格列汀。

合成路线如下：

药效学^【3】

阿格列汀为一高选择性DPP-4 抑制药。GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽( glucose-dependentinsulinotropic peptide，GIP) 为肠内促进胰岛素分泌的激素，能够以糖依赖性方式促使胰腺β-细胞释放胰岛素。GLP-1 也能够降低胰腺胰高血糖素的分泌，导致肝糖原异生减少。DPP-4 能够在数分钟内灭活GLP-1 和GIP。

因此DPP-4 抑制药可增加这些激素的浓度，最终降低空腹和餐后血糖浓度。阿格列汀对DPP-4 的亲和力较其他DPP 同工酶( DPP-2、DPP-8 和DPP-9) 强10000倍，与利格列汀相似( 约为10 000 倍) ，但高于西格列汀( 约为2 600 倍) 和沙格列汀( 约100 倍) 。

治疗剂量阿格列汀可使DPP-4 活性降低＞ 80%，使GLP-1 水平增加2～3倍。在一项随机双盲安慰药对照平行组试验中，56 例2 型糖尿病患者随机接受阿格列汀片剂25，100，400 mg·d ^－1 或安慰药，共14d。发现阿格列汀组对DPP-4 的抑制作用为98．8%，而安慰药组的抑制作用为25．3%。

药动学^【3】

阿格列汀吸收迅速，生物利用度接近100%。给药后达峰时为1～2 h。主要在小肠吸收，第7 天达到稳态。健康志愿者在空腹和餐后接受阿格列汀片剂100 mg，对血药浓度-时间曲线下面积( the area under the curve，AUC) 无影响，且对药物浓度( maximumconcentration，Cmax) 的影响也轻微，因此，使用阿格列汀可不考虑饮食因素。

阿格列汀分布广泛，静脉给予阿格列汀12．5 mg分布容积为417 L。本品在血浆中主要呈游离状态，血浆蛋白结合率20%。2 型糖尿病患者终末半衰期为12．5～21．1 h。阿格列汀主要以原型在尿中排泄(60%～71%)。阿格列汀经N-脱甲基作用成为活性代谢产物M-Ⅰ，经N-乙酰化作用成为无活性的代谢产物M-Ⅱ。在尿液中，M-Ⅰ占阿格列汀浓度不足2%，M-Ⅱ的浓度＜6%。

药物相互作用^【3】

阿格列汀为经肾排泄药物，很少通过细胞色素P450( cytochrome P450，CYP) 酶代谢。当阿格列汀与p-糖蛋白抑制药( 如环孢素、地高辛) ，CYP 抑制药( 如阿托伐他汀钙、氟康唑、酮康唑等) ，CYP 底物( 如吡格列酮、格列本脲、华法林、雌二醇、炔诺酮) 及肾排泄药物如二甲双胍和西咪替丁联用时没有观察到有临床意义的药动学改变。

安全性^【3】

应用阿格列汀的患者有发生急性胰腺炎的报道。因此当患者出现有关胰腺炎的症状时应立即停止使用。在应用阿格列汀患者中观察到发生严重变态反应的报道，包括血管神经性水肿、Stevens-Johnson 综合征等。因此，对于疑似变态反应的患者应立即停止使用。对其他DPP-4 抑制药有过敏史的患者应慎用，因为在这类药物之间是否会发生交叉变态反应尚未见报道。

阿格列汀也会导致致命或非致命性肝功能衰竭。尽管尚不能确定明确的因果关系。因此，使用阿格列汀前要做肝功能试验，使用期间也应定期检查。肝功能异常者慎用阿格列汀。当胰岛素或胰岛素分泌促进药与阿格列汀同时应用时应降低剂量，以防发生低血糖反应。

注意事项^【4】

(1)急性坏死性胰腺炎属于DPP一4抑制剂的重要的潜在风险，应在用药中密切监测。

(2)用于中度或重度肾功能不全者，需要调整剂量，分别为12．5mg/d或6．25mg/d。

(3)应用前应接受肝功能监测，治疗第1年应间隔3个月监测1次肝功能，以后定期检查，严重肝功能不全者不推荐应用。

(4)妊娠及哺乳期妇女慎用。

参考文献

[1] 杨铁军,产业专利分析报告  第41册  糖尿病药物,知识产权出版社,2016.06,第97页

[2] 刘昭文，吴龙火，王恩军． 苯甲酸阿格列汀的合成，海峡药学，2011.9，第214页

[3] 杨君义，2 型糖尿病治疗药物阿格列汀，医药导报，2014.11，第1466页

[4] 国家食品药品监督管理总局执业药师资格认证中心组织编写,药学专业知识  二,中国医药科技出版社,2015.02,第259页