罗格列酮的说明书

背景及概述^[1][2][3][4]

糖尿病是21世纪全球性的重大公共卫生问题之一。流行病学数据显示，2015年全球共4.15亿成人患有糖尿病，其中中国的糖尿病患者占1.1亿，属于全球糖尿病患者数量最多的国家。逐年增高的糖尿病患病率，带来了极高的卫生成本。国际糖尿病联盟的经济学研究发现，我国2015年的糖尿病相关卫生成本为510亿美元，仅次于美国居于全球第二。

2型糖尿病作为糖尿病最常见的一种分型，病因较复杂，主要病理表现为胰岛素抵抗与胰岛素分泌不足。本品由在胰岛素抵抗的治疗中，胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类(thiazolidinediones，TZDs)药物从英国 SmithKline Beecham公司研制 ,美国 Bristol-Myers Squibb 公司于1999年9月在美国首次上市，就发挥着重要的作用。

罗格列酮(rosiglitazone, 1)化学名为 5-[[ 4-[ 2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基] 苯基] 甲基]-2, 4-噻唑烷二酮，是噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂, 适用于非胰岛素依赖型(Ⅱ型)糖尿病的治疗，在降低血糖、甘油三酯水平的同时，还能减轻或预防糖尿病性肾病及胰岛细胞的退化, 且对青年人与老年人的疗效相同。这类药物通过与过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPARy)相结合，降低内源性葡萄糖的产生，提高胰岛素敏感性，增强胰腺β细胞功能，从而延缓糖尿病的进展。

药理作用^[1]

罗格列酮是一种PPARy的特异性激动剂，属于噻唑焼二酮类药物，其化学式见图１。它可以通过结合脂肪细胞的PPARy，增加细胞对胰岛素的敏感性，发挥胰岛素增敏剂的作用。同其他的噻唑烷二酮类药物一样，它会产生缓慢的降血糖作用，可能需要2至3个月才能产生功效。作为临床上抗糖尿病的一线药物，罗格列酮能够降低绝大部分患者的空腹和餐后血糖。其降血糖的作用主要是通过特异性与PPARy结合后使其激活，调节一大类参与葡萄糖的生成、转运、利用及胰岛素反应性基因的转录活性。

罗格列酮活化PPARy后能激活糖酵解的关键酶，下调1-6二磷酸果糖激酶水平，促进肝糖原的分解；增强胰岛素信号的传递，促进外周组织葡萄糖转运蛋白GLUT4的转录和蛋白合成，增加基础葡萄糖的摄取和转运，增强胰岛素信号传递，提高胰岛素的敏感性，改善胰岛Ｂ细胞的功能，使用罗格列酮时，患者对胰岛素敏感性增加且胰岛素的浓度通常较低。

罗格列酮的药效主要是对PPARy的激活，激活的PPARy能促进多个对胰岛素敏感的基因的转录。PPARy主要在脂肪组织中表达，其介导胰岛素敏感性细胞的分化，增加脂肪生成以及促进脂肪酸和葡萄糖的摄入。这些过程反过来降低了体内的循环游离脂肪，促进了肌肉细胞对葡萄糖的利用，减少了肝脏糖异生作用的能量来源。

合成路线 ^[2]

以2-氯吡啶为原料,与2-(甲氨PPARy基)乙醇缩合制得2-(甲基-2-吡啶氨基)乙醇(3)，PPARy在NaH作用下与4-氟苯甲醛反应经硅胶柱分离PPARy得到4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯甲醛PPARy(4),化合物(4)与2,4-噻唑烷二酮缩合后经镁和PPARy甲醇氢化制得罗格列酮,总收率为17.8%。如图所示：

药代动力学^[4]

罗格列酮的绝对生物利用度为99%，健康成人一次口服罗格列酮片4mg，1小时后血药浓度达最高，Cmax约为319ng/ml(一次口服罗格列酮片2mg，Cmax为156ng/ml)t1/23－4小时，该品99.8%分布在血清蛋白(主要是白蛋白)中，该品大部分以代谢物的形式由尿排出，小部分由粪便排出。

临床评价^[1]

按照1999年WHO糖尿病诊断及分型标准确诊T2DM108例,年龄28～65岁,平均43±13岁,体重指数(BMI)22～35.4。初诊未治疗T2DM30例，单独胰岛素治疗21例,服用二种常规口服降糖药(磺脲类合并双胍类)57例，单纯饮食和运动治疗,或经固定剂量的胰岛素、口服降糖药治疗4周以上，空腹血糖(FBS)7.8～12mmol/L和/或餐后2h(2hPBG)血糖≥11.1mmol/L,血压150/90mmHg以下，无严重心、肝、胃、肠道疾病。

研究结果显示，罗格列酮组的总不良反应发生率与其他口服糖尿病药物相比无显著差异，然而RCT研究结果提示罗格列酮组因不良反应退出的比例高于非 TZD 类药物组，但低于吡格列酮组。对于心脑血管不良反应发生率，RCT研究和队列研究结果都支持罗格列酮与其他糖尿病药物相比无统计学意义，但病例对照研究结果认为罗格列酮暴露组心脑血管不良反应发生率高于未暴露组。

罗格列酮组的低血糖发生率与二甲双胍组无显著差异，且低于磺脲类。RCT研究结果提示罗格列酮组体质量升高的患者比例和水肿发生率高于其他口服降糖药。队列研究结果显示罗格列酮组的骨折发生率高于其他药物，但低于吡格列酮。对于膀胱癌的发病率，队列研究结果显示罗格列酮组发病率低于吡格列酮组以及其他非 TZD 类糖尿病药物组，而病例对照研究却得到了相反的结果。

适应症^[4]

用于2型糖尿病。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。

规格^[4]

 4mg*7s*2板。

用法用量^[4]

单药治疗：初始剂量可为一日4mg，每日一次或分两次口服，如对初始剂量反应不佳，可逐渐加量至一日8mg。与磺酰脲类联合用药：初始剂量可为一日4mg，每日一次或分两次口服，发生低血糖时，减少磺脲类用量。与二甲双胍联合用药：初始剂量可为一日4mg，每日一次或分两次。12周后若空腹血糖控制不理想，剂量增加至一日8mg。推荐剂量为每日8mg，每日一次或分两次口服。

不良反应^[1][3][4]

1.轻中度水肿，文献报导单药治疗时水肿发生率为4.8%。

2.贫血，发生率约为1%。本品可能会使血红蛋白和红细胞压积下降，可能与罗格列酮造成血浆容量增加有关。

3.低血糖反应，合并使用其它降糖药物时，有发生低血糖的风险。

4.肝功能异常，均为轻中度转氨酶升高，并且可逆。

5.血脂增高。

药物相互作用^[1][3]

1与格列本脲、二甲双胍或阿卡波糖合用时，对这些药物的稳态药代动力学和临床临床疗效无影响。

2 与磺酰脲合用，增加后者发生低血糖的频率不明显。

3 与二甲双胍合用，不增加后者胃肠反应的发生率，不增加血浆乳酸浓度。

注意事项^[1][4]

鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。

肝功能的监测与评估：

患者开始服用罗格列酮前应检测肝脏转氨酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（alt＞正常上限的2.5倍时），则不应服用罗格列酮。

对于罗格列酮治疗前或治疗中肝酶略高(alt≤2.5倍正常上限)的患者，应分析其肝酶升高的原因。

对肝酶轻度升高的患者，服用罗格列酮应慎重，适当缩短临床随访时间，检测肝脏转氨酶，以确定肝酶升高是否缓解或加重。

如果服用罗格列酮的患者alt大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值上限3倍以上时，则应停止服用罗格列酮。

如果患者出现肝功能异常征兆，如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续使用罗格列酮治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。

禁忌^[4]

对本品过敏者、肝肾功能不全者、妊娠、哺乳期妇女以及18岁以下患者禁用。

主要参考资料

[1] 于文君, 严妍, 李玲, & 李妍. 罗格列酮安全性再评价:一项基于随机对照研究、队列研究、病例对照研究及病例报告的系统评价. 中国医院药学杂志, 2017, 37(21), 2160-2166.

[2] 李家明, 李丰, & 查大俊. 新型糖尿病治疗药罗格列酮的合成. 中国药物化学杂志, 2001, 11(5), 291-292.

[3] 汪艳芳, 马书平, 赵志刚, & 苏永. 罗格列酮治疗2型糖尿病多项目临床观察. 中华实用诊断与治疗杂志, 2004, 18(3), 166-167.

[4] 罗格列酮说明书.