米拉贝隆的说明书

背景及概述

米拉贝隆(mirabegron) 片剂由日本安斯泰来( Astellas)制药公司开发，于2011 年9 月16 日在日本上市， 2012年6 月28 日经美国食品药品监督管理局( FDA) 批准用于治疗成年人膀胱过度活动症( OAB)。

米拉贝隆是个用于治疗膀胱过度活动症的β3肾上腺素受体激动剂类药物，其成功上市填补了β 肾上腺素受体激动剂在治疗膀胱过度活动症方面的空白。此外，米拉贝隆为膀胱过度活动症患者提供了新的治疗方案，其片剂服用方便，服用剂量小，药效显著，能明显减轻膀胱过度活动症患者的痛苦，为广大患者带来福音。

药理作用^【1】

储尿期米拉贝隆主要通过作用于β3受体使膀胱逼尿肌松弛并增加其稳定性。在人类逼尿肌细胞和尿道上皮细胞，上共发现3种β受体亚型(β1、B2和β3)，β3受体的mRNA主要在人类逼尿平滑肌细胞上表达，占膀胱组织β受体mRNA的97%。β受体mRNA的表达及其信号通路的功能暗示了β3受体在正常及病变膀胱中起到中流砥柱的作用。

在体外人类膀胱条带药理学实验中，米拉贝隆与人类膀胱逼尿肌细胞β受体结合可使膀胱逼尿肌时间松弛，其主要通过激活腺苷酸环化酶，进一步产生cAMP来诱导其松弛，这是改善0AB症状最基本的理论。然而，最近的研究发现，在逼尿肌细胞β3受体调节中，除了独立的cAMP信号通路之外，K⁺通道和特别的BK通道也可能涉及β3受体调节的膀胱松弛。

动物模型已经证实了β3受体激动剂米拉贝隆在膀胱中的效应，结果显示米拉贝隆在不改变排尿压力或残留尿量的前提下可增加膀胱的容积。另有研究发现，米拉贝隆能显著降低或阻断麻醉小鼠膀胱充盈期机械敏感性传人神经纤维的活动，主要是C类神经纤维,暗示其机制可能涉及直接作用于传人神经纤维。

合成^【2】

米拉贝隆的合成是以对硝基苯乙胺盐酸盐(1) 为原料，与( R) -氧化苯乙烯缩合得氨基醇(2) ，(2) 经氨基保护、硝基还原、与2-( 2-氨基噻唑-4-基) 乙酸缩合、脱保护基得米拉贝隆。

反应如下：

药动学^【1】

米拉贝隆口服50 mg/d后迅速吸收，Tmax为3-5 h,Cmax为24-66 ng/mL，表观分布容积为1 670 L，终末半衰期约为50 h，口服生物利用度约为35%。主要以原形经尿液(55.0% )和粪便(34. 2% )排出体外，部分经肝脏代谢或呼吸道排出。国际上该药物产品有2种推荐剂量:25和50 mg/d，其中25 mg/d推荐0AB伴有严重肾损伤或适度肝损伤的患者使用。

由于性别和服用剂量的不同,米拉贝隆口服生物利用度存在个体间差异。研究表明，口服一定剂量的米拉贝隆(25-100 mg.d1)后，女性药时曲线下面积(AUC)比男性增加64%。口服生物利用度也呈剂量依赖性增加效应，从50 mg/d的35%增加到150 mg/d的45%，其原因可能是米拉贝隆与肠道内P-糖蛋白(一种肠转运蛋白)结合相关120)。

有学者认为，米拉贝隆的这种口服生物利用度效应与P-糖蛋白的饱和度密切有关，患者通过口服较高的药物剂量来增加肠道内药物的浓度，进一步增加药物与P-糖蛋白的结合，以达到更高的生物利用度。

米拉贝隆在肝脏代谢中涉及多个途径，主要包括脱烷基化作用、氧化反应、葡萄糖苷酸化反应、酰胺水解反应和细胞色素P450 酶(CYP)代谢。在细胞色素P450 代谢中，CYP3A4发挥着主要代谢作用，而只有少量药物经CYP2D6 代谢123-24)。

CYP2D6具有基因多态性，使其表型多样性，进一步导致不同个体表现出药物慢代谢型或快代谢型。平行研究显示，CYP2D6基因多态性导致的米拉贝隆慢代谢型与快代谢型相比，该药物血浆中的暴露仅有少量增加，提示CYP2D6基因多态性对该药物的临床使用影响较小。

药物相互作用^【1】

米拉贝隆易与细胞色素CYP2D6底物和CYP3A4抑制剂的临床相关药物发生相互作用。研究显示，米拉贝隆会增加脱甲丙咪嗪和美托洛尔(CYP2D6底物的药物)血浆的暴露，以可逆的方式延长药物半衰期。另有研究表明，不同剂量的酮康唑(强CYP3A4抑制剂)能抑制米拉贝隆在健康成年人的清除率，而重复剂量的利福平(诱导CYP3A4代谢)可导致适度的米拉贝隆血浆浓度降低。

参考文献

[1] 李海元、周逢海、马玉磊、吕海迪，膀胱过度活动症治疗新药米拉贝隆，中国新药杂志，2014.03，第2216页

[2] 唐启东，米拉贝隆( mirabegron)，中国药物化学杂志，2012.12，第544页