4-氨基嘧啶-5-羧酸的应用

背景及概述^[1]

4-氨基嘧啶-5-羧酸是一种医药中间体，有文献报道其可用于制备杀菌药物4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物以及抗肿瘤药物MNK抑制剂。

应用^[1-2]

应用一、

4-氨基嘧啶-5-羧酸可用于制备4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物，该类化合物具有较好的杀菌活性。杀菌剂是一类具有重要意义的农药。琥珀酸脱氢酶(SDH)存在于线粒体电子传递呼吸链中，其作用是催化电子的转移。抑制SDH的活性就可以间接阻断三羧酸循环，从而达到抑菌的目的。所以，琥珀酸脱氢酶抑制剂类(SDHI)杀菌剂得到开发。SDHI类杀菌剂大都具有大多具有三个组成部分，即酰胺键、与N原子相连的胺部分—经常为取代苯基—以及酸部分—经常为五元或六元杂环。制备方法如下：

将334mg(2.4mmol,1.2eq)4-氨基嘧啶-5-羧酸加入50mL圆底烧瓶中，加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)以及N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，室温下电磁搅拌1h以活化羧酸。活化完成后依次加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)0.66mL、4-炔丙基-6-氨基-7-氟-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-3(4H)-酮440mg(2.0mmol,1.0eq)、催化量4-二甲氨基吡啶(DMAP)。室温反应8h后TLC检测反应已完全。在搅拌下体系被加入冰水，析出大量淡黄色固体，抽滤并用水洗涤，真空干燥后得到淡黄色固体430mg，收率63.2％。

应用二、

4-氨基嘧啶-5-羧酸可用于制备具有下述结构的MNK抑制剂。

研究证实MNK激酶在多种药物引起的代偿通路中发挥作用，最终导致耐药性的产生。mTOR抑制剂雷帕霉素及其类似物产生的耐药现象与MNK相关，MNK抑制剂与雷帕霉素联合应用可以克服该耐药通路，产生协同作用，有效地阻断相关蛋白质的翻译水平，进而抑制肿瘤细胞的增殖，达到更佳的抗肿瘤效果。研究表明，其他一些化疗药物，如:伊马替尼、阿糖胞苷、吉西他滨等产生的耐药性均与MNK及eIF4E磷酸化水平相关。将这些药物与MNK抑制剂联合应用时可以有效地逆转其产生的耐药性。因此将MNK抑制剂与一些临床上标准的治疗药物联合使用是一种有效的治疗策略。

参考文献

[1] [中国发明] CN202110537275.9 一种4-氨基-5-嘧啶甲酰胺类化合物及其制备方法和应用

[2] [中国发明] CN201710439265.5 作为MNK抑制剂的杂环化合物